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2017 Fiscal Year Annual Research Report

脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの機能解明と、その創薬への応用研究

Research Project

Project/Area Number 17H03985
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

服部 光治  名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60272481)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords脳 / リーリン / プロテアーゼ / ノックアウトマウス / アルツハイマー病 / リン酸化
Outline of Annual Research Achievements

リーリンは特定の神経細胞から分泌される巨大な分泌タンパク質であり、発生期には神経細胞の層構造の形成に必須である。成体脳では、シナプス形成やシナプス可塑性に関与する。近年、リーリンの機能低下が多くの精神神経疾患の発症や増悪化に関与するという報告が多くなされている。特に統合失調症や気分障害などの精神疾患は現代社会の最大の課題のひとつであり、その経済的損失は国内だけでも数兆円と試算されている。既存薬物が奏功しない患者も多く、脳の作動原理の理解に基づいた新規薬物の開発が切望されている。
我々は、リーリンを特異的に分解・不活化するプロテアーゼ「ADAMTS-3」を世界で初めて同定し、その欠損マウスではリーリン機能が亢進していることを見いだした。さらに、ADAMTS-3の類縁分子「ADAMTS-2」も脳に発現し、リーリン不活化に寄与することを見いだした。ADAMTS-2/3は阻害薬はリーリン機能を増強し、精神疾患の新規治療薬になると期待される。しかし、プロテアーゼ欠損マウスを用いた解析では、その効果がリーリン分解阻害を介しているとは証明できないので、リーリンの分解部位に変異を導入し、分解が顕著に低下するノックインマウスを作製した。このマウスでは脳の層構造に大きな変化は認められないが、一部の細胞位置が異常になることを見いだした。さらに、ADAMTS-3欠損マウス、上記ノックインマウス、リーリン欠損マウスの脳に発現する遺伝子を半網羅的に解析し、リーリンの機能の強さに応じて発現が変動する遺伝子を見いだした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

リーリン分解酵素群の機能や意義についてはほぼ解析を完了し、論文を発表あるいは投稿することができた。また、リーリンの新たな機能を示唆する候補遺伝子を複数得ることができ、従来にない視点の研究が可能になった。

Strategy for Future Research Activity

作製した遺伝子改変マウスの脳構造や機能をさらに詳細に解析する。
リーリンによって発現が変動する遺伝子について、その機能や影響を解析する。

  • Research Products

    (17 results)

All 2018 2017

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)

  • [Journal Article] 分泌タンパク質リーリン分解酵素の同定と応用2018

    • Author(s)
      河野孝夫、服部光治
    • Journal Title

      Bioindustry

      Volume: 35 Pages: 11-17

  • [Journal Article] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin.2017

    • Author(s)
      Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M.
    • Journal Title

      J Neurosci.

      Volume: 37 Pages: 3181-3191

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.3632-16.2017

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Activity of Reelin is regulated by ADMATS metalloproteinases2018

    • Author(s)
      Himari Ogino, Takao Kohno, Yuko Yamakage, Michinao Kato, Eisuke Okugawa, Takumi Ishizuka, Hitomi Tsuiji, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      Gordon Research Conference, Extracellular Proteolysis
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] リーリンと結合する新規分子の探索と生化学的解析2018

    • Author(s)
      牧野誠、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] 精神神経疾患の治療を志向した、分解抵抗型リーリンノックインマウスの作製と解析2017

    • Author(s)
      奥川英介、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      日本生化学会中部支部会
  • [Presentation] 脳機能に必須なタンパク質リーリンの新規結合分子に関する研究2017

    • Author(s)
      石井圭介、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      第63回 薬学会東海支部会
  • [Presentation] ADAMTS-3 Inactivates Reelin, an Important Regulator of Brain Development and Function2017

    • Author(s)
      Himari Ogino, Takao Kohno, Michinao Kato, Eisuke Okugawa, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      Gordon Research Conference, Matrix Metalloproteinase
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The functions of Reelin via a novel Reelin-binding protein.2017

    • Author(s)
      Takao Kohno, Hayata Yagyu, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      第40回 日本神経科学大会
  • [Presentation] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin2017

    • Author(s)
      Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Eisuke Okugawa, Tomoha Ohsima, Yuta Kondo, Kyoko Okumura, Takana Kamei, Tempei Sato, Hiroshi Asahara, Hitomi Tsuiji, Masaki Fukata, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      第40回 日本神経科学大会
  • [Presentation] 分泌タンパク質リーリンによる、新たな脂質組成制御機構2017

    • Author(s)
      水上智晴、周春雨、池田和貴、高瀬広嗣、河野孝夫、築地仁美、嶋中雄太、新井洋由、有田誠、服部光治
    • Organizer
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [Presentation] 生後脳におけるリーリン特異的分解に寄与する酵素の解明2017

    • Author(s)
      山影祐子、加藤路尚、荻野ひまり、石塚拓巳、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [Presentation] ADAMTS-3は大脳皮質と海馬におけるリーリン機能を負に制御する2017

    • Author(s)
      荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、河野孝夫、築地仁美、服部光治
    • Organizer
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [Presentation] 精神神経疾患の治療を志向した、分解抵抗型リーリンノックインマウスの作製と解析2017

    • Author(s)
      奥川英介、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [Presentation] Regulation of Reelin function by specific proteolysis2017

    • Author(s)
      M. HATTORI, H. OGINO, E. OKUGAWA, Y. YAMAKAGE, T. KOHNO
    • Organizer
      Society for Neuroscience (SFN)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Contribution of ADMATS family members to Reelin inactivation in the postnatal brain2017

    • Author(s)
      M. KATO, T. KOHNO, M. HATTORI
    • Organizer
      Society for Neuroscience (SFN)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脳機能改善を目指した、巨大分泌タンパク質リーリンの活性制御2017

    • Author(s)
      河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      ConBio2017
  • [Presentation] To clarify how Reelin affects the lipid compositions of neurons2017

    • Author(s)
      Katsunari Korogi, Tomoharu Mizukami, Chunyu Zhou, Takao Kohno, Fumiyoshi Yamazaki, Katsuya Kabashima, Yuta Shimanaka, Kazutaka Ikeda, Hiroyuki Arai, Makoto Arita, Mitsutoshi Setou, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      ConBio2017

URL: 

Published: 2018-12-17  

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