2019 Fiscal Year Annual Research Report
脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの機能解明と、その創薬への応用研究
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17H03985
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
服部 光治 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (60272481)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脳 / 精神疾患 / 神経発達 / リーリン / プロテアーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経回路網の正常な形成と維持は脳機能発現の礎であり、リーリンはこれらに必須の巨大分泌タンパク質である。近年リーリンの「機能低下」が様々な精神神経疾患の発症や増悪化に寄与することが判ってきた。しかし、リーリンの機能低下と疾患発症をつなぐ分子メカニズムの全貌は未解明であり、リーリン機能低下に対抗する方策も存在しなかった。本年度には以下の知見を得た。
リーリンのC末端領域が下流情報伝達系の活性化に重要であるこは以前に見出した。リーリンC末端領域だけを欠損するノックイン（ΔC-KI）マウスではDab1リン酸化量が顕著に低下しており、大脳の樹状突起や層構造に異常が観察された。また、このマウスは、多動・不安様行動の減少・作業記憶能力の低下など、統合失調症様の症状を示し、リーリン機能低下によるヒトの疾患の一部を再現していることが判った。
リーリンが特異的な分解により不活化されることを見いだし、この反応を担う酵素として分泌型プロテアーゼADAMTS-3を同定した。ADAMTS-3と類縁分子のADAMTS-2にもリーリン分解活性があり、生後脳では一定の寄与があることを見いだした。さらに成体におけるADAMTS-3阻害の効果を解明するため、薬物誘導的にADAMTS-3を欠損する条件的欠損（ADAMTS-3 cKO）マウス、および、リーリンの分解部位に変異（Pro→Asp）を導入した、非切断型リーリンノックインマウス（リーリンPD-KIマウス）を作製した。これらのマウスの解析から、脳の形成におけるリーリン分解の新たな機能も見いだした。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(31 results)
