2018 Fiscal Year Annual Research Report
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17H03986
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
大竹 史明 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主席研究員 (60447373)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土屋 光 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 研究員 (90760132)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ユビキチン / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ユビキチン修飾系はタンパク質分解だけでなく、シグナル伝達やDNA修復など多彩な細胞内機能を担っている。こうしたユビキチンの多彩な機能は、ポリユビキチン鎖の構造多様性を基盤としている。そこで本研究では、近年明らかになった分岐型ユビキチン鎖に着目し、分岐型ユビキチン鎖が司るシグナル伝達機構解明を試みた。これまでに、NEDD4ファミリーに属するユビキチンリガーゼITCHがUBR5と協働して分岐型ユビキチン鎖を形成すること、その基質はアポトーシス制御因子TXNIPであり、分岐鎖によってアポトーシスが制御されていることを見出してきた。そこで、さらなる新規の分岐鎖形成酵素の探索を行った。その結果、NF-kBシグナルや細胞生存に関与することが知られているIAPファミリーのユビキチンリガーゼがin vitroおよび細胞内で分岐鎖を形成することを見出した。IAPファミリーはK48,K11,K63連結型ユビキチン鎖を形成することが従来報告されていたが、本研究での定量的な測定の結果、これらの連結型が分岐鎖を形成していることがはじめて明らかとなった。さらに、培養細胞を用いた解析から、IAPファミリーを活性化する低分子化合物依存的に分岐鎖形成が促進されることが明らかとなった。興味深いことに、ITCHによる分岐鎖形成を仲介するUBR5,UBR4はIAPによる分岐鎖形成には不要であることが判明し、分岐鎖形成機構の多様性が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新たな分岐鎖形成酵素を同定し、機能解明を進めることができた
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| Strategy for Future Research Activity |
分岐鎖形成の分子機構と、分岐鎖が基質のタンパク質分解をどのように調節しているかについて検討を行う。
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