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2020 Fiscal Year Annual Research Report

分岐型ユビキチン鎖が司る新たなシグナル伝達機構

Research Project

Project/Area Number 17H03986
Research InstitutionHoshi University

Principal Investigator

大竹 史明  星薬科大学, 先端生命科学研究所, 特任准教授 (60447373)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 土屋 光  公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主任研究員 (90760132)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
Keywordsユビキチン / タンパク質分解誘導剤
Outline of Annual Research Achievements

ユビキチン修飾系はタンパク質分解だけでなく、シグナル伝達やDNA修復など多彩な細胞内機能を担っている。こうしたユビキチンの多彩な機能は、ポリユビキチン鎖の構造多様性を基盤としている。そこで本研究では、近年明らかになった分岐型ユビキチン鎖に着目し、分岐型ユビキチン鎖が司るシグナル伝達機構解明を試みた。これまでに、HECT型ユビキチンリガーゼITCHとUBR5が協働して分岐型ユビキチン鎖を形成してTXNIPの分解を誘導することなどを明らかにしてきた。さらに、新規の分岐鎖形成酵素としてTRIP12を見出した。TRIP12はHECT型ユビキチンリガーゼであり、UFD経路への関連などが報告されているが、ユビキチン鎖特異性の厳密な解析はなされていなかった。そこで、試験管内でユビキチン鎖特異性を検討したところ、TRIP12はK29連結型ユビキチン鎖を特異的に形成することが判明した。培養細胞系において標的タンパク質分解誘導剤(PROTAC)を用いた検討を行った。その結果、PROTACによるBRD4のユビキチン化において、TRIP12はPROTAC依存的にBRD4にリクルートされ、VHLが形成したK48鎖に分岐を挿入し、K29/K48分岐型ユビキチン鎖を形成した。さらにTRIP12はPROTACによるBRD4の分解と細胞のアポトーシス誘導を促進することが判明した。以上の結果から、TRIP12が形成するK29/K48分岐型ユビキチン鎖はより強力な分解シグナルとして機能することが示唆され、ユビキチンコードのさらなる多様性の一端が明らかとなった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (6 results)

All 2021 2020

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] TRIP12 promotes small-molecule-induced degradation through K29/K48-branched ubiquitin chains2021

    • Author(s)
      Kaiho-Soma Ai、Akizuki Yoshino、Igarashi Katsuhide、Endo Akinori、Shoda Takuji、Kawase Yasuko、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko、Saeki Yasushi、Tanaka Keiji、Ohtake Fumiaki
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 81 Pages: 1411~1424.e7

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2021.01.023

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MIND bomb 2 prevents RIPK1 kinase activity-dependent and -independent apoptosis through ubiquitylation of cFLIPL2021

    • Author(s)
      Nakabayashi Osamu、Takahashi Hirotaka、Moriwaki Kenta、Komazawa-Sakon Sachiko、Ohtake Fumiaki、Murai Shin、Tsuchiya Yuichi、Koyahara Yuki、Saeki Yasushi、Yoshida Yukiko、Yamazaki Soh、Tokunaga Fuminori、Sawasaki Tatsuya、Nakano Hiroyasu
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 4 Pages: 80

    • DOI

      10.1038/s42003-020-01603-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A substrate-trapping strategy to find E3 ubiquitin ligase substrates identifies Parkin and TRIM28 targets2020

    • Author(s)
      Watanabe Masashi、Saeki Yasushi、Takahashi Hidehisa、Ohtake Fumiaki、Yoshida Yukiko、Kasuga Yusuke、Kondo Takeshi、Yaguchi Hiroaki、Suzuki Masanobu、Ishida Hiroki、Tanaka Keiji、Hatakeyama Shigetsugu
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 3 Pages: 592

    • DOI

      10.1038/s42003-020-01328-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The HOIL-1L ligase modulates immune signalling and cell death via monoubiquitination of LUBAC2020

    • Author(s)
      Fuseya Yasuhiro、Fujita Hiroaki、Kim Minsoo、Ohtake Fumiaki、Nishide Akira、Sasaki Katsuhiro、Saeki Yasushi、Tanaka Keiji、Takahashi Ryosuke、Iwai Kazuhiro
    • Journal Title

      Nature Cell Biology

      Volume: 22 Pages: 663~673

    • DOI

      10.1038/s41556-020-0517-9

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Role of ubiquitin chain architecture revealed by chemo-technology2020

    • Author(s)
      Fumiaki Ohtake
    • Organizer
      第93回日本生化学会
    • Invited
  • [Presentation] プロテオミクス解析から明らかになるユビキチン修飾のバイオロジー2020

    • Author(s)
      大竹史明
    • Organizer
      第68回質量分析総合討論会
    • Invited

URL: 

Published: 2022-12-28  

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