2019 Fiscal Year Annual Research Report
ユビキチン－プロテアソームシステムを標的とする天然資源由来新規抗がん剤の創製
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17H03994
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
塚本 佐知子 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (40192190)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ユビキチン-プロテアソームシステム / 天然資源 / 新規抗がん剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで、天然資源から医薬シーズ探索のためユビキチン-プロテアソームシステムの各ステップを標的とする化合物を探索し、多くの新規化合物を発見した。タンパク質分解装置であるプロテアソームを阻害するbortezomib、carfilzomib、ixazomibは多発性骨髄腫治療薬として用いられているが、これらの薬剤はプロテアソームが有する3種の触媒活性の中で特にキモトリプシン様活性を強く阻害する。そのため強い副作用を示すことが報告されている。そこで、他の2種の活性（トリプシン様及びカスパーゼ様）を阻害する化合物を併用すると、bortezomibの副作用が軽減すると考えられている。そこで本研究では、新たにプロテアソームのトリプシン様あるいはカスパーゼ様活性を特異的に阻害することのできるような化合物を天然資源から探索している。また、脱ユビキチン化酵素USP7を阻害すると、ユビキチン化されたMdm2（E3）がプロテアソームにより分解されるのを促進する。その結果、がん抑制遺伝子産物p53の分解が抑制され、がん抑制作用を増強することができる。そこで、天然資源から新規骨格を有するUSP7阻害物質を探索している。さらに、免疫プロテアソームに対する特異的阻害物質PR-957は、自己免疫疾患や多発性骨髄腫に効果を示すとともにbortezomibの10分の1の量で有効であることから、bortezomibが示す副作用などが現れにくい点が高く評価されている。そこで、天然資源から免疫プロテアソーム特異的阻害物質を探索している。また、蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）を活用した新規アッセイ系を確立することにより、探索のハイスループット化を目指している。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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