2019 Fiscal Year Annual Research Report
画期的な医薬分子設計を支援する多元素創薬化学の基盤構築
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17H03997
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
藤井 晋也 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (60389179)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 創薬化学 / 多元素創薬化学 / 元素化学 / リン / メタロセン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体分析手法やシステム生物学の発展により、疾患のメカニズムや新たな創薬標的が日進月歩で解明・提案される一方で、合成医薬品の開発成功確率は年々低下している。その一要因として、医薬候補として合成される低分子化合物のケミカルスペースの偏りが考えられる。本研究では、創薬化学におけるケミカルスペースの拡大と、医薬品候補創出における新規方法論の提案を目的として、従来の創薬化学では省みられることの少なかった種々のヘテロ原子を有する化学種（多元素フラグメント）に着目し、その生物活性化合物の構造要素としての特性を系統的・定量的に解析し、その特徴を活かした斬新な生物活性化合物の創製を行う。さらに、本研究を通して、無機化学、有機化学が融合した医薬開発のアプローチ、すなわち「多元素創薬化学」とも呼べる学術分野を創出することを発展的目標とする。
本年度は主に、リン原子を有する化合物としてホスフィン誘導体に関する検討を行った。前年度に引き続きホスフィノフェノール構造を基盤として、化合物および置換基としての疎水性パラメータや電子的効果の置換基定数、そしてエストロゲン受容体リガンドに対する生物活性を評価し、定量的な構造物性相関および構造活性相関を検討した。特に、ホスフィンボラン誘導体が特徴的な物性を持つこと、さらに生物活性化合物の疎水性構造として有効であることを見いだした。また、メタロセンなどの有機金属化合物に関する予備的な検討を開始し、いくつかのフェロセン誘導体について構造物性相関および構造活性相関を調査した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題で計画している多元素フラグメントのうち、ホスフィン構造を基盤としたリン誘導体に関しては、前年度と当該年度で様々な知見の獲得に成功しているほか、核内エストロゲン受容体に対する興味深い生物活性を有する化合物の創出に成功し、その構造活性相関を得ている。また、フェロセン誘導体について基礎的なデータの蓄積を進めているほか、ユニークな生物活性化合物について予備的な結果を得ている。
現在の方針を継続することで、新奇な医薬分子設計手法の提案に結びつくものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度に引き続き、種々の多元素フラグメントが置換した化合物を系統的に設計・合成し、その物性、代謝安定性および生物活性について逐次検討する。リン化合物に関して、本年度にホスフィンボラン誘導体が特徴的な性質を持つことを見いだしたため、種々のホスフィンボラン誘導体を設計、合成し、さらなる可能性の検討を進める。また、フェロセン誘導体についてその生物活性の評価を進め、メタロセン構造の生物活性化合物の構造オプションとしての有用性を明らかにする。
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Research Products
(16 results)
