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2018 Fiscal Year Annual Research Report

配座制限環状アミノ酸のデノボ設計と創薬化学への応用

Research Project

Project/Area Number 17H03998
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

田中 正一  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (00227175)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
Keywords有機化学 / 触媒・化学プロセス / 分子認識 / 生体分子 / ペプチド / 環状アミノ酸 / 2次構造 / タンパク質
Outline of Annual Research Achievements

側鎖3員環に2つのメトキシメチル基を持つ光学活性3員環状アミノ酸、各種のアセタールをもつ4員環状アミノ酸と6員環状アミノ酸をそれぞれ合成し、そのホモペプチドを液相法により合成した。そして、ペプチドの2次構造解析を溶液状態と結晶状態にて行い、アミノ酸の側鎖構造とペプチド2次構造の関係を調べた。特に、側鎖3員環上に2つのメトキシメチル基を持つ3員環状アミノ酸からなるペプチドでは、ペプチド主鎖上には不斉中心はないが、ホモペプチドは、歪んだ左巻きヘリックスとなり側鎖エーテル酸素とペプチド主鎖のアミドの間で分子内水素結合の形成が見られた。また、嵩高いキラルアセタールを導入した4員環状アミノ酸よりなるホモペプチドを合成し、そのヘリカル2次構造解析を行ったところ、溶媒により左右の巻き方制御性が異なってくることが発見できた。今後、詳細を調べる予定である。
3種類のジ環状アミノ酸を導入したアルギニンノナペプチドを合成し、ヘリカル2次構造、酵素安定性、細胞膜透過性を調べた。そして、ヘリカル2次構造と細胞膜透過性に相関が見られることが分かった。
環状アミノ酸1つをL-Leuシークエンス中に導入したヘプタペプチドがヘリックス2次構造を形成し、このペプチドを触媒として用いた環状エノンの不斉1,4-付加反応が5~7員環基質に対して高エナンチオ選択的に進行することを見いだした。さらに、ヘリカルペプチドのN末端部分にチオウレア部分あるいはウレア部分を導入したペプチド触媒がマロン酸ジメチルのニトロアルケン化合物への不斉1,4-付加反応の優れた不斉有機分子触媒となることを見いだした。また、ヘリカルペプチドのN末端部分にホスフィン部分を導入した配位子が不斉リガンドとして機能することを見いだした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アミノ酸の設計と合成、そのペプチドの合成と2次構造解析は、当初の計画以上に飛躍的に進展した。また、PPIペプチド関係は計画が遅れているが、環状アミノ酸を導入した細胞膜透過性ペプチドは当初の計画以上に進展しpDNAのデリバリーが可能であった。環状アミノ酸を導入したヘリカルペプチド触媒による不斉反応は、計画通りに進展している。

Strategy for Future Research Activity

環状ジ置換アミノ酸の構造とそのペプチドの2次構造の関係の研究は、順調に進行しているのでこのまま継続する。環状アミノ酸導入ペプチドの応用研究では合成が遅れている項目もあるが、計画が飛躍的に進行している不斉触媒の項目と細胞膜透過性ペプチドの項目を特に重点的に進め、すぐれた研究成果をだす方針である。

Remarks

「研究者詳細情報」
http://research.jimu.nagasaki-u.ac.jp/IST?ISTActId=FINDJPDetail&ISTKidoKbn=&ISTErrorChkKbn=&ISTFormSetKbn=&ISTTokenChkKbn=&userId=100000333

  • Research Products

    (32 results)

All 2019 2018

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (29 results) (of which Int'l Joint Research: 11 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Secondary structures and cell-penetrating abilities of arginine-rich peptide foldamers2019

    • Author(s)
      Oba Makoto、Nagano Yu、Kato Takuma、Tanaka Masakazu
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 1349~1349

    • DOI

      10.1038/s41598-018-38063-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Left-Handed Helix of Three-Membered Ring Amino Acid Homopeptide Interrupted by an N-H・・・Ethereal O-Type Hydrogen Bond2018

    • Author(s)
      Koba Yurie、Ueda Atsushi、Oba Makoto、Doi Mitsunobu、Kato Takuma、Demizu Yosuke、Tanaka Masakazu
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 20 Pages: 7830~7834

    • DOI

      DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03331

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Helical Structures of Cyclopentene-based α,α-Disubstituted α-Amino Acid Homopeptides2018

    • Author(s)
      Tanaka Masakazu、Yakabi Haruka、Nakatani Haruki、Ueda Atsushi、Doi Mitsunobu、Oba Makoto
    • Journal Title

      CHIMIA International Journal for Chemistry

      Volume: 72 Pages: 848~852

    • DOI

      doi:10.2533/chimia.2018.848

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヘリカルペプチド触媒によるマロン酸エステルの不斉マイケル付加反応とその合成的利用2019

    • Author(s)
      上田 篤志, 樋口 明, 梅野 智大, 杉山 綾里紗, 田中 正一
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] Aib含有ペプチドフォルダマーを用いたプラスミドDNAデリバリー2019

    • Author(s)
      大庭 誠, 伊藤 有理香, 加藤 巧馬, 田中 正一
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] ヘリカルペプチドフォルダマーをキラル源とする不斉触媒反応の開発2019

    • Author(s)
      梅野 智大, 上田 篤志, 加藤 巧馬, 土井 光暢, 田中 正一
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] 側鎖にキラルなアセタールを有する 4 員環状ジ置換アミノ酸よりなるペプチドのヘリックス二次構造2018

    • Author(s)
      江藤 諒, 大庭 誠, 上田 篤志, 土井 光暢, 出水 庸介, 栗原 正明, 田中正一
    • Organizer
      第28回万有福岡シンポジウム
  • [Presentation] 側鎖上にのみ不斉中心を持つ環状ジ置換アミノ酸よりなるヘリカルペプチドの巻き方制御2018

    • Author(s)
      江藤 諒, 大庭 誠, 上田 篤志, 土井 光暢, 出水 庸介, 栗原 正明, 田中正一
    • Organizer
      第16回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • [Presentation] アルギニン/ 非天然型アミノ酸より構成されるプラスミドDNA デリバリーペプチドの開発2018

    • Author(s)
      伊藤 有理香、加藤 巧馬、大庭 誠、田中 正一
    • Organizer
      第34回日本DDS学会
  • [Presentation] エーテル結合を持つキラルな3員環状ジ置換アミノ酸よりなるホモペプチドの合成と2次構造解析2018

    • Author(s)
      伊藤 貴仁, 古場 百合恵, 上田 篤志, 大庭 誠, 土井 光暢, 田中 正一
    • Organizer
      創薬懇話会2018
  • [Presentation] α,α-ジ置換アミノ酸含有ヘリカルペプチド触媒を用いた環状エノンへの不斉マイケル付加反応2018

    • Author(s)
      梅野 智大, 上田 篤志, 田中 正一
    • Organizer
      創薬懇話会2018
  • [Presentation] キラルな3員環状ジ置換アミノ酸よりなるホモペプチドの合成と2次構造解析2018

    • Author(s)
      伊藤 貴仁, 古場 百合恵, 上田 篤志, 大庭 誠, 田中 正一
    • Organizer
      第55回化学関連支部合同九州大会
  • [Presentation] ジスルフィド結合を有する7員環状ジ置換アミノ酸とその含有ペプチドの合成2018

    • Author(s)
      大谷 祐理子, 農中 ひかる, 土井 光暢, 大庭 誠, 田中 正一
    • Organizer
      第55回化学関連支部合同九州大会
  • [Presentation] 光に応答して二次構造を変化させるペプチドの設計・合成2018

    • Author(s)
      久壽米木 直弥, 大庭 誠, 田中 正一
    • Organizer
      第55回化学関連支部合同九州大会
  • [Presentation] 側鎖に二つのメチル基を有する三員環状ジ置換アミノ酸の合成とそのペプチドのコンフォメーション解析2018

    • Author(s)
      池田光生、上田篤志、大庭 誠、加藤巧馬、土井光暢、田中正一
    • Organizer
      第50回若手ペプチド夏の勉強会
  • [Presentation] Conformational analysis of peptides having 1-aminocyclopentanecarboxylic acids with stapled side chain and their applications to organocatalysts,2018

    • Author(s)
      Atsushi Ueda, Mei Higuchi, Suguru Matsumoto, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      The 256th American Chemical Society National Meeting & Exposition
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 側鎖にキラルなアセタールを有する環状ジ置換アミノ酸よりなるペプチドの二次構造解析2018

    • Author(s)
      江藤 諒, 大庭 誠, 上田 篤志, 土井 光暢, 出水 庸介, 栗原 正明, 田中正一
    • Organizer
      第48回複素環化学討論会
  • [Presentation] Asymmetric 1,4-addition reactions of malonates to cyclic enones catalyzed by helical peptide foldamers2018

    • Author(s)
      Tomohiro Umeno, Atsushi Ueda, Takuma Kato, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      6th Symposium on Foldamers 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Low pH-responsive cyclicα,α-disubstitutedα-amino acids for controlling secondary structures of peptide foldamers2018

    • Author(s)
      Makoto Oba, Kaori Furukawa, Kotomi Toyama, George Ouma Opiyo, Yosuke Demizu, Masaaki Kurihara, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      6th Symposium on Foldamers 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] (-)-メントン由来のα,α-ジ置換アミノ酸含有ペプチドのX線結晶解析2018

    • Author(s)
      松本 卓, 上田 篤志, 土井 光暢, 田中 正一
    • Organizer
      第62回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • [Presentation] Conformational analysis of peptides having α,α-disubstituted α-amino acids and their uses as an organocatalyst2018

    • Author(s)
      Atsushi Ueda, Tomohiro Umeno, Kazuhiro Hirayama, Mei Higuchi, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      The International Congress on Pure & Applied Chemistry (ICPAC) Langkawi 2018
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 環境に応答して二次構造を変化させるペプチドフォルダマーの開発2018

    • Author(s)
      大庭誠,古川かほり,農中ひかる,田中正一
    • Organizer
      第44回反応と合成の進歩シンホジウム
  • [Presentation] 非天然アミノ酸を含むペプチドにより就職した新規HPLC用固定相の調整とその評価2018

    • Author(s)
      岸川直哉,沼田 翔,梅野智大,大山 要,田中正一,黒田直敬
    • Organizer
      第29回クロマトグラフィー科学会議
  • [Presentation] Synthesis and conformational analysis of peptides having (-)-menthone-derivedα,α-disubstitutedα-amino acid2018

    • Author(s)
      Suguru Matsumoto, Atsushi Ueda, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      The Fourteenth International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis of octapeptides possessing N-terminal hydrocarbon-stapling and their uses as an organocatalyst2018

    • Author(s)
      Mei Higuchi, Atsushi Ueda, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      The Fourteenth International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 配座自由度を制限したペプチドフォルダマーによる不斉触媒反応の開発2018

    • Author(s)
      梅野 智大, 上田 篤志, 加藤 巧馬, 土井 光暢, 田中 正一
    • Organizer
      第35回日本薬学会九州支部大会
  • [Presentation] ペプチド触媒反応を利用した2,4,5-三置換テトラヒドロピラン環の立体選択的構築法の開発2018

    • Author(s)
      樋口 明, 上田 篤志, 梅野 智大, 田中 正一
    • Organizer
      第35回日本薬学会九州支部大会
  • [Presentation] Development of Peptide Foldamers for Asymmetric Reactions2018

    • Author(s)
      Tomohiro Umeno, Atsushi Ueda, Takuma Kato, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      6th Japan-UK Symposium on Asymmetric Catalysis
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Cell-penetrating peptide foldamers for drug delivery system2018

    • Author(s)
      Makoto Oba, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Helical peptide-catalyzed asymmetric Michael addition reactions of malonates to cyclic enones2018

    • Author(s)
      Tomohiro Umeno, Atsushi Ueda, Takuma Kato, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Helical secondary structures of peptides composed of cyclic amino acids with a chiral acetal moiety2018

    • Author(s)
      Ryo Eto, Makoto Oba, Atsushi Ueda, Mitsunobu Doi, Yosuke Demizu, Masaaki Kurihara, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis of a chiral three-membered ring α,α-disubstituted α-amino acid having two methyl groups and conformational analysis of its peptides2018

    • Author(s)
      Hikaru Ikeda, Atsushi Ueda, Makoto Oba, Takuma Kato, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-12-27  

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