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2019 Fiscal Year Annual Research Report

配座制限環状アミノ酸のデノボ設計と創薬化学への応用

Research Project

Project/Area Number 17H03998
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

田中 正一  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (00227175)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
Keywords有機化学 / 触媒・化学プロセス / 分子認識 / 生体分子 / ペプチド / 環状アミノ酸 / 2次構造 / タンパク質
Outline of Annual Research Achievements

側鎖3員環にメチル基を持つ光学活性3員環状アミノ酸のジアステレオマー1種類(1R,2R)-Ac3cMとメチル基を2つ持つ光学活性3員環状アミノ酸(S,S)-Ac3cdMをグラムスケールにて合成した。さらに、ジメトキシ基を2つ持つメソ型の5員環状アミノ酸のジアステレオマーを2種類合成した。それらのホモペプチドあるいはAibヘテロペプチド等を液相法により合成し、ペプチドの2次構造解析を溶液状態と結晶状態にて行った。(1R,2R)-Ac3cMよりなるホモペプチドはX線結晶解析の結果、左巻きの310-ヘリックスを形成していた。今後、ジアステレオマーの(1S,2R)-体からなるペプチドの2次構造との比較に興味がもたれる。また、α位が不斉中心ではない3員環状ジ置換アミノ酸 (S,S)-Ac3cdMよりなるホモペンタペプチドは、結晶状態で右巻きのひずんだ310-ヘリックス構造を形成していた。さらに、ジメトキシ基を2つ持つメソ型の5員環状アミノ酸をAibよりなるシークエンスに導入したペプチドのX線結晶解析による2次構造解析を行った。
アミノ基を持つ環状ジ置換アミノ酸を導入したアルギニンペプチドを合成し、2次構造と細胞膜透過性の関係を調べた結果、ヘリックス構造になると細胞膜透過性が向上するという現象が見られた。
ペプチドの不斉触媒としての利用では、5員環状アミノ酸とL-LeuからなるペプチドのN末端部分にチオウレア部位を導入したペプチド触媒が、マロン酸ジアルキルの各種ニトロアルケンへの不斉1,4-付加反応の優れた不斉触媒となることを見出した。そして、X線結晶解析によりこのペプチド触媒の構造はヘリックス構造であることを決定した。さらに、ペプチドのN末端部分にホスフィン部分を導入したペプチド配位子が、銅触媒によるアゾメチンイリドの不斉[3+2]付加環化反応の優れた触媒となることを見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

アミノ酸の設計とそのペプチドの合成、2次構造解析は、当初の計画以上に進展した。さらに、環状アミノ酸を導入したヘリカルペプチド触媒による不斉反応は、当初の予想以上に飛躍的に進展している。

Strategy for Future Research Activity

環状ジ置換アミノ酸とそのペプチドの2次構造の相関研究は、順調に進行しているのでこのまま継続し、ステープルペプチドについても研究を進める。環状アミノ酸導入ペプチドの応用研究では、不斉触媒としての応用が飛躍的に発展しているので、さらに新しい反応へと展開を目指し、すぐれた研究成果をだす方針である。

  • Research Products

    (22 results)

All 2020 2019

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Secondary structures and cell-penetrating abilities of arginine-rich peptide foldamers2019

    • Author(s)
      Oba Makoto、Nagano Yu、Kato Takuma、Tanaka Masakazu
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 1349~1349

    • DOI

      10.1038/s41598-018-38063-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Plasmid DNA Delivery Using Cell-Penetrating Peptide Foldamers Composed of Arg?Arg?Aib Repeating Sequences2019

    • Author(s)
      Oba Makoto、Ito Yurika、Umeno Tomohiro、Kato Takuma、Tanaka Masakazu
    • Journal Title

      ACS Biomaterials Science & Engineering

      Volume: 5 Pages: 5660~5668

    • DOI

      doi.org/10.1021/acsbiomaterials.8b01451

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Helical foldamer-catalyzed enantioselective 1,4-addition reaction of dialkyl malonates to cyclic enones2019

    • Author(s)
      Umeno Tomohiro、Ueda Atsushi、Doi Mitsunobu、Kato Takuma、Oba Makoto、Tanaka Masakazu
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters

      Volume: 60 Pages: 151301~151301

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2019.151301

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Enantioselective Synthesis of 2,4,5-Trisubstituted Tetrahydropyrans via Peptide-Catalyzed Michael Addition Followed by Kishi’s Reductive Cyclization2019

    • Author(s)
      Ueda Atsushi、Tanaka Masakazu、Higuchi Mei、Umeno Tomohiro
    • Journal Title

      HETEROCYCLES

      Volume: 99 Pages: 989~989

    • DOI

      DOI: 10.3987/COM-18-S(F)63

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 細胞内siRNAデリバリーのための膜透過性ヘリカルペプチドの開発2020

    • Author(s)
      大庭 誠、古川 かほり、田中 正一
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] チオウレア部位を導入したヘリカルペプチドによる不斉マイケル付加反応2020

    • Author(s)
      佐藤 和樹、梅野 智大、上田 篤志、田中 正一
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] 立体選択的1,3-双極子付加環化反応のためのヘリカルペプチド型ホスフィン配位子の開発2020

    • Author(s)
      梅野 智大、上田 篤志、加藤 巧馬、土井 光暢、田中 正一
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] キラル含窒素五員環状ジ置換アミノ酸よりなるペプチドのコンフォメーション解析と機能化に関する研究2020

    • Author(s)
      山端 優仁、江藤 諒、梅野 智大、大庭 誠、田中 正一
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] 五員環状ジ置換アミノ酸を利用したE選択的なペプチド側鎖架橋形成法の開発2020

    • Author(s)
      真倉 唯、上田 篤志、梅野 智大、加藤 巧馬、平山 和浩、土井 光暢、大庭 誠、田中 正一
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] Development of peptide foldamers changing their secondary structures in response to the environmental milieu2019

    • Author(s)
      Makoto Oba, Kaori Furukawa, Hikaru Nonaka, Yosuke Demizu, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      The 26th American Peptide Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 核酸をデリバリーするペプチド材料の開発2019

    • Author(s)
      大庭 誠, 伊藤 有理香, 梅野 智大, 加藤 巧馬, 田中 正一
    • Organizer
      第35回日本DDS学会学術集会
  • [Presentation] Design of helical peptide foldamers for asymmetric reactions2019

    • Author(s)
      Tomohiro Umeno, Atsushi Ueda, Takuma Kato, Mitsunobu Doi, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      The American Chemical Society Fall 2019 National Meeting & Exposition
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Helical peptide-catalyzed asymmetric Michael addition reactions of malonates to alpha,beta-unsaturated ketones and their synthetic applications2019

    • Author(s)
      Atsushi Ueda, Mei Higuchi, Tomohiro Umeno, Arisa Sugiyama, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      The American Chemical Society Fall 2019 National Meeting & Exposition
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Asymmetric Michael addition reaction using peptide-catalysts with a thiourea moiety2019

    • Author(s)
      Kazuki Sato, Tomohiro Umeno, Atsushi Ueda, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      第56回ペプチド討論会
  • [Presentation] Peptide secondary structural change in response to reductive milieu2019

    • Author(s)
      Yuriko Otani, Hikaru Nonaka, Mitsunobu Doi, Makoto Oba, Masakazu Tanaka
    • Organizer
      第56回ペプチド討論会
  • [Presentation] Cell permeability evaluation of helical cell penetrating peptides using cyclic disubstituted amino acids having basic functional groups2019

    • Author(s)
      Takuma Kato, Jun Yasukiyo, Yuki Kita, Kazuki Iwanari, Akiko Asano, Makoto Oba, Masakazu Tanaka, Mitsunobu Doi
    • Organizer
      第56回ペプチド討論会
  • [Presentation] ヘリカルペプチドフォルダマーを利用した不斉触媒反応の開発2019

    • Author(s)
      梅野 智大, 上田 篤志, 加藤 巧馬, 土井 光暢, 田中 正一
    • Organizer
      第45回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [Presentation] ペプチドのN末にチオウレア部位を持つ触媒による不斉1,4-付加反応2019

    • Author(s)
      佐藤 和樹, 梅野 智大, 上田 篤志, 田中 正一
    • Organizer
      第36回日本薬学会九州支部大会
  • [Presentation] ジ置換アミノ酸を利用したステッチ型ペプチドの合成法の開発2019

    • Author(s)
      大谷 祐理子、農中 ひかる、土井 光暢、大庭 誠、田中 正一
    • Organizer
      第36回日本薬学会九州支部大会
  • [Presentation] 両親媒性ヘリカルペプチドを用いたsiRNAの細胞内デリバリー2019

    • Author(s)
      大庭 誠、古川かほり、田中正一
    • Organizer
      第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [Book] ペプチドの体内安定化技術の開発の現状と今後の動向.(医薬品モダリティの特許戦略と技術開発動向2019

    • Author(s)
      大庭 誠, 田中正一
    • Total Pages
      226-234
    • Publisher
      技術情報協会
  • [Book] 側鎖に不斉中心を有する環状ジ置換アミノ酸の合成とその含有ペプチドの二次構造解析.月刊ファインケミカル2019

    • Author(s)
      田中正一, 上田篤志
    • Total Pages
      31-40
    • Publisher
      シーエムシー出版

URL: 

Published: 2021-01-27  

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