2020 Fiscal Year Annual Research Report
配座制限環状アミノ酸のデノボ設計と創薬化学への応用
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17H03998
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
田中 正一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (00227175)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 有機化学 / 触媒・化学プロセス / 分子認識 / 生体分子 / ペプチド / 環状アミノ酸 / ２次構造 / タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１つのメチル基を３員環側鎖β位に持つアミノ酸のジアステレオマー(1S,2R)-Ac3cMからなるホモペプチドの合成を行い、その２次構造解析を溶液状態とX線結晶解析による結晶状態にて行った。このホモペプチドは、溶液状態、結晶状態ともに左巻きの310-ヘリックス構造を形成しており、既に研究していた(1R,2R)-Ac3cMホモペプチドとほぼ同様の２次構造をとっていた。また、キラルなビス（メトキシメチル）基を持つ３員環アミノ酸をAibペプチドの中に導入し、その２次構造を調べた。さらに、分子内に鏡面を持つ２つのジアステレオマーの５員環アミノ酸を合成し、そのホモペプチドのヘリックス２次構造を解析した。
配座自由度制限ジ置換アミノ酸Aib、ジプロピルグリシン(Dpg)、５員環アミノ酸等を導入したドデカペプチドの２次構造と細胞膜透過性とsiRNAの輸送について調べ、Dpgを導入したヘリカルペプチドがsiRNAの導入に優れていた。また、環状ジ置換アミノ酸と架橋により配座固定したビタミンD受容体転写阻害ペプチドを合成し活性評価を行ったが、水溶性が悪く期待した阻害活性は見られなかった。
５員環状アミノ酸Ac5cを導入したヘリカルペプチドのＮ末端部分にチオウレア部分を導入したペプチドによるニトロアルケンとジアルキルマロネートの不斉1,4-付加反応では、ペプチド触媒0.5 mol %で高い鏡像体過剰率の付加体を与えることが分かった。X線結晶解析を利用した触媒構造解析、また、N-メチル化ペプチドによる不斉誘起の機構の解析を行った。さらに、ペプチドのＮ末端部分にホスフィン部分を導入したペプチド配位子を合成し、銅による触媒的アゾメチンイリドの不斉[3+2]付加環化反応を検討し、高い鏡像体過剰率の付加体を得ることができ、この方法により不斉四級炭素の構築も可能であった。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] E-selective ring-closing metathesis for i, i+4 stapled peptides using five-membered carbocyclic alpha,alpha-disubstituted alpha-amino acids2021
Author(s)
Yui Makura, Atsushi Ueda, Tomohiro Umeno, Takuma Kato, Sana Kakazu, Kazuhiro Hirayama, Mitsunobu Doi, Makoto Oba, Masakazu Tanaka
Organizer
ACS Spring 2021
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