多因子疾患全身性強皮症治療薬のリード創製と最適化

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H03999
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40126008)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 全身性強皮症

Outline of Annual Research Achievements

全身性強皮症は皮膚や組織にコラーゲンが蓄積して硬化、線維化する自己免疫疾患である。明確な原因が不明で、対症療法のみで根治薬がなく、難病に指定されている。しばしば間質性肺炎、腎クリーゼなどの内臓線維化による重篤な疾患を併発し、死に至る場合もある。全身性強皮症はTGF-β/Smad系、PI3K/Akt系、自己免疫系などの諸因子が複合的に関与する疾患で、１つの蛋白質を標的として特異的に抑えても他の経路をバイパスとして病態が進行するため、単一標的アプローチでは治癒が困難である。全身性強皮症を治癒させるにはマルチ標的アプローチが必要と考えられる。
本研究では単一の蛋白質を指標としたスクリーニングではなく、細胞の形態変化を光学的に検出するスクリーニング法を採用し、研究代表者の合成した各種化合物のなかから良好な活性をもつ化合物Xを見出した。化合物XはTGF-βで刺激した繊維芽細胞および強皮症患者由来細胞のコラーゲン産生を濃度依存的に抑えた。細胞実験の結果、化合物Xは全身性強皮症の複数の原因蛋白質に作用するマルチ標的化合物であることが明らかになった。化合物Xをブレオマイシンで誘導した強皮症モデルマウスに経口投与したところ、皮膚の肥厚が抑制された。化合物Xは予防的（ブレオマイシンと同時に投与し皮膚硬化を抑える）にも治療的（ブレオマイシンを先に投与して皮膚硬化が起こった後から化合物Xを投与し皮膚硬化を正常化する）にも効果を示した。特段の毒性は見られなかった。そこで化合物Xの標的蛋白質を探索している。また 化合物Xをリードとした構造最適化を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

細胞の形態変化を光学的に検出するスクリーニング法により、研究代表者の合成した化合物のなかから見出した良好な活性をもつ化合物Xは、TGF-βで刺激した繊維芽細胞のコラーゲン産生を濃度依存的に抑えた。細胞実験の結果、化合物Xは全身性強皮症の複数の原因蛋白質に作用するマルチ標的化合物であることを見出した。化合物Xは強皮症モデルマウスに対して経口投与により皮膚の肥厚を抑制し、特段の毒性を示さないことを明らかにした。さらに化合物Xの標的蛋白質を探索している。また化合物Xをリードとした構造最適化を行っている。
よっておおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

化合物Xの作用標的の全貌の解明：複数のタンパク質に作用する化合物Xが直接結合する標的蛋白質を明らかにする。
化合物Xの構造最適化：HPH-15が標的蛋白質によりよく結合するよう、構造最適化を行う。その化合物を化学合成する。
PI3K/Aktを阻害する化合物の創製：組織線維化につながるPI3K/Aktを阻害する化合物を見出す。その化合物の細胞透過が困難で高濃度である場合はそれをプロドラッグ化して細胞内透過性の向上を図り、強皮症細胞における抗線維化作用を検討する。
自己免疫疾患全身性強皮症対応化合物：全身性強皮症は自己免疫疾患であることから、自己免疫関連物質を消去不活化して全身性強皮症治療薬として有用な物質を探索する。

Research Products

• [Journal Article] Introduction of H2C2-type zinc-binding residues to HIV-2 Vpr increases its expression level (2018)
  • Author(s): Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Halil Ciftci, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Journal Title: FEBS OpenBio Volume: 8 Pages: 146-153
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12358
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design, synthesis and biological evaluation of novel 1,3,4-thiadiazole derivatives as potential antitumor agents against chronic myelogenous leukemia. Striking effect of nitrothiazole moiety (2018)
  • Author(s): Mehlika Dilek Altintop, Halil Ibrahim Ciftci, Mohamed O. Radwan, Belgin Sever, Zafer Asim Kaplancikli, Taha F.S. Ali, Ryoko Koga, Mikako Fujita, Masami Otsuka, Ahmet Ozdemir
  • Journal Title: Molecules Volume: 23 Pages: 59
  • DOI: 10.3390/molecules23010059
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The First Pentacyclic Tripenoid Gypsogenin Derivative Having Anti-ABL1 Kinase and Anti-Chronic Myelogenous Leukemia Activities. (2018)
  • Author(s): Halil Ibrahim Ciftci, Safiye Emirdag Ozturk, Taha F. S. Ali, Mohamed O. Radwan, Hiroshi Tateishi, Ryoko Koga, Mustafa Can, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. Volume: 41 Pages: 570-574
  • DOI: https://doi.org/10.1248/bpb.b17-00902
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Blockade of TGF-b/Smad signaling by the small compound, HPH-15, ameliorates experimental skin fibrosis (2018)
  • Author(s): Vu Huy Luong, Takenao Chino, Noritaka Oyama, Takashi Matsushita, Yoko Sasaki, Dai Ogura, Shin-ichiro Niwa, Tanima Biswas, Akiyuki Hamasaki, Mikako Fujita, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Hironobu Ihn, Minoru Hasegawa
  • Journal Title: Arthritis Research & Therapy Volume: 20 Pages: 46-46
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1534-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Dithiol Compound Binds To The Zinc Finger Protein TRAF6 and Suppresses Its Ubiquitination (2017)
  • Author(s): Ryoko Koga, Mohamed O. Radwan, Tomohiko Ejima, Yosuke Kanemaru, Hiroshi Tateishi, Taha F. S. Ali, Halil Ibrahim Ciftci, Yuri Shibata, Yuu Taguchi, Jun-ichiro Inoue, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Journal Title: ChemMedChem Volume: 12 Pages: 1935-1941
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700399
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel inhibitor of farnesyltransferase with a zinc site recognition moiety and a farnesyl group. (2017)
  • Author(s): Ayumi Tanaka, Mohamed O. Radwan, Akiyuki Hamasaki, Asumi Ejima, Emiko Obata, Ryoko Koga, Hiroshi Tateishi, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Mitsuyoshi Nakao, Kazuo Umezawa, Fuyuhiko Tamanoi, Masami Otsuka
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 27 Pages: 3862-3866
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.06.047
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Marine Inspired 2-(5-Halo-1H-indol-3-yl)-N,N-Dimethylethanamines As Modulators of Serotonin Receptors: An Example Illustrating the Power of Bromine as part of the Uniquely Marine Chemical Space (2017)
  • Author(s): 175.Mohamed A. Ibrahim, Abir T. El-Alfy, Kelly Ezel, Mohamed O. Radwan, Abbas G. Shilabin, Anna J. Kochanowska-Karamyan, Howaida I. Abd-Alla, Masami Otsuka, Mark T. Hama
  • Journal Title: Marine Drugs Volume: 15 Pages: 248-248
  • DOI: 10.3390/md15080248
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of zinc binding site of HIV-2 Vpx prevents instability and dysfunction of the protein (2017)
  • Author(s): Minami Yamamoto, Ryoko Koga, Haruna Fujino, Kazunori Shimagaki, Halil Ibrahim Ciftci, Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Journal Title: J. General Virol. Volume: 98 Pages: 275-283
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000701
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A clue to non-toxic strategy to HIV eradication: “Lock-in and apoptosis” (2017)
  • Author(s): Hiroshi Tateishi, Kazuaki Monde, Kensaku Anraku, Ryoko Koga, Yuya Hayashi, Halil Ibrahim Ciftci, Hasan DeMirci, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8957 Pages: 8957
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09129-w
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Synthesis, Computational Study, and Evaluation of in vitro Antimicrobial, Antibiofilm, and Anticancer Activities of New Sulfanyl Aminonaphthoquinone Derivatives (2017)
  • Author(s): Nilufer Bayrak, Hatice Yildirim, Amac Fatih Tuyun, Emel Mataraci Kara, Berna Ozbek Celik, Girish Kumar Gupta, Halil I. Ciftci, Mikako Fujita, Masami Otsuka, Hamid R. Nasiri
  • Journal Title: Letters in Drug Design & Discovery Volume: 14 Pages: 647-661
  • DOI: 10.2174/157018081406170606155530
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] HNEを標的とした新規脳保護薬 (2018)
  • Author(s): Tanima Biswas, Taha Farouk Shehata Ali, 平尚未、古賀涼子、森美晴、岡本良成、藤田美歌子、折戸公彦、野口慶、三好淳子、森岡基浩、大塚雅巳
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
• [Presentation] Kinase Inhibitory Activity of Glycyrrhetic Acid (2018)
  • Author(s): Halil I Ciftci, Mohamed O Radwan, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: The 4th International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Zinc Proteins as Drug Targets (2018)
  • Author(s): Masami Otsuka
  • Organizer: The 4th International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Structural basis of inositol phosphates recognition in the HIV-1 gag matrix (2017)
  • Author(s): Halilibrahim Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Mikako Fujita, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Structural Basis of HIV-1 Gag Matrix Targeting by IP6 Derivative (2017)
  • Author(s): Halil I. Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda
  • Organizer: 第31回日本エイズ学会学術集会
• [Presentation] HIV-2 Vpxのポリプロリンモチーフの役割 (2017)
  • Author(s): 島垣和功、古賀涼子、Halil Ibrahim Ciftci、大塚雅巳、山口佳宏、藤田美歌子
  • Organizer: 第31回日本エイズ学会学術集会
• [Presentation] TRAF6 polyubiquitination interruption by a low molecular weight zinc chelator (2017)
  • Author(s): Mohamed O. Radwan, Ryoko Koga, Tomohiko Ejima, Yosuke Kanemaru, Hiroshi Tateishi, Taha F. S. Ali, Halil Il Ciftci, Yuri Shibata, Yuu Taguchi, Jun-ichiro Inoue, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] ウイルス蛋白質蓄積によりアポトーシスを誘導する新規抗HIV薬の創製 (2017)
  • Author(s): 立石大、門出和精、古賀涼子、林祐也、東大志、本山敬一、有馬英俊、安楽健作、藤田美歌子、 大塚雅巳
  • Organizer: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] Expression Level of HIV-2 Vpx/Vpr Proteins is Regulated by their Zinc Binding (2017)
  • Author(s): Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Hiroshi Tateishi, Halilibrahim Ciftci, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Structural Basis of the Interaction between HIV-1 Gag Matrix and IP6. Toward the Development of IP6 Derivative (2017)
  • Author(s): Halilibrahim Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Mikako Fujita, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda
  • Organizer: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Bleomycin Revisited: Man-Made Bleomycin with New Function “Surgical Operation” of a Drug Molecule (2017)
  • Author(s): Masami Otsuka
  • Organizer: Turkish-Japanese Workshop on Bioorganic Medicinal Chemistry and Natural Products
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] New Sirt2 Inhibitor based on S-Triryl-L-cysteins scaffold (2017)
  • Author(s): Mohamed Osman Radwan, Taha F. S. Ali, Halil Ibrahim Ciftci, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka
  • Organizer: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Zinc-Binding State of HIV-2 VPX/VPR Regulates (2017)
  • Author(s): Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Haruna Fujino, Kazunori Shimagaki, Halil Ibrahim Ciftci, Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Structural Basis of Targeting HIV-Gag Matrix. Towards Finding a Cure for HIV Infection (2017)
  • Author(s): Halil Ibrahim Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] From Natural Bleomycin to Man-Made Bleomycin (2017)
  • Author(s): Masami Otsuka
  • Organizer: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] NOVEL COMPOUND, OSSL_325096, INDUCES APOPTOSIS IN MULTIPLE MYELOMA CELLS THROUGH VCP INHIBITION (2017)
  • Author(s): Nao Nishimura, Mohamed O. Osman, Masayuki Amano, Shinya Endo, Shikiko Ueno, Nina Ueno, Hiro Tatetsu, Hitoyuki Hata, Yoshinari Okamoto, Masao Matsuoka, Masami Otsuka, Yutaka Okuno
  • Organizer: The 22nd Congress of European Hematology Association
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 熊本大学大学院薬学教育部 生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/index.html
• [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部 生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.medphas.kumamoto-u.ac.jp/research/bunya/60.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 179.ピリジンおよびベンゼン誘導体 (2017)
  • Inventor(s): 178.大塚雅巳、丹羽眞一郎、小倉大
  • Industrial Property Rights Holder: 178.大塚雅巳、丹羽眞一郎、小倉大
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2017-231973