2018 Fiscal Year Annual Research Report
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17H03999
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
大塚 雅巳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40126008)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 全身性強皮症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身性強皮症は皮膚や組織にコラーゲンが蓄積して硬化、線維化する自己免疫疾患である。明確な原因が不明で、対症療法のみで根治薬がなく、難病に指定されている。しばしば間質性肺炎、腎クリーゼなどの内臓線維化による重篤な疾患を併発し、死に至る場合もある。全身性強皮症はTGF-β/Smad系、PI3K/Akt系、自己免疫系などの諸因子が複合的に関与する疾患で、１つの蛋白質を標的として特異的に抑えても他の経路をバイパスとして病態が進行するため、単一標的アプローチでは治癒が困難である。全身性強皮症を治癒させるにはマルチ標的アプローチが必要と考えられる。本研究では単一の蛋白質を指標としたスクリーニングではなく、細胞の形態変化を光学的に検出するスクリーニング法を採用し、研究代表者の合成した各種化合物のなかから良好な活性をもつ化合物HPH-15を見出した。本研究では化合物HPH-15が作用する標的タンパク質を同定し、HPH-15の活性と体内動態を改良すべく構造最適化を行うことを目的とした。
化合物HPH-15の10種類の誘導体を合成し、TGF-β刺激成人由来皮膚細胞に加え、コラーゲン産生抑制効果を調べた。そのうち4個の化合物はHPH-15と同等の活性を示した。
HPH-15の標的タンパク質同定のためにHPH-15にビオチンを導入したBiotin-HPH-15の合成を行った。Biotin-HPH-15は成人由来皮膚細胞にTGF-βを作用させない場合においてのみ、コラーゲン産生を抑制した。Biotin-HPH-15をアビジン担持磁気ビーズに固定化し、プルダウン法により線維芽細胞からHPH-15標的タンパク質のバンドを得た。そのバンドが何のタンパク質のバンドであるか検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
化合物HPH-15の誘導体を10種類合成することができ、そのうち４種類は活性の良好であった。また、Biotin-HPH-15により標的タンパク質のバンドを得ることができた。よって、おおむね順調に進展しているということができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
Biotin-HPH-15を用いHPH-15の標的タンパク質のバンドを得るところまで達成できたので、そのバンドが何のタンパク質のバンドであるか検討する。
HPH-15の体内動態について、マウスを用いて検討する。
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[Journal Article] Neuroprotective effects of a novel carnosine-hydrazide derivative on hippocampal CA1 damage after transient ischemia2019
Author(s)
Kei Noguchi, Taha Ali, Junko Miyoshi, Kimihiko Orito, Tanima Biswas, Naomi Taira, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka, Motohiro Morioka, Tetsuya Negoto
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Journal Title
European J. Med. Chem.
Volume: 163
Pages: 207-214
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Design, synthesis and biological evaluation of novel 1,3,4-thiadiazole derivatives as potential antitumor agents against chronic myelogenous leukemia. Striking effect of nitrothiazole moiety2018
Author(s)
Mehlika Dilek Altintop, Halil Ibrahim Ciftci, Mohamed O. Radwan, Belgin Sever, Zafer Asim Kaplancikli, Taha F.S. Ali, Ryoko Koga, Mikako Fujita, Masami Otsuka, Ahmet Ozdemir
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Journal Title
Molecules
Volume: 23
Pages: 59
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Blockade of TGF-b/Smad signaling by the small compound, HPH-15, ameliorates experimental skin fibrosis.2018
Author(s)
Vu Huy Luong, Takenao Chino, Noritaka Oyama, Takashi Matsushita, Yoko Sasaki, Dai Ogura, Shin-ichiro Niwa, Tanima Biswas, Akiyuki Hamasaki, Mikako Fujita, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Hironobu Ihn, Minoru Hasegawa
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Journal Title
Arthritis Research & Therapy
Volume: 20
Pages: 46
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Development of a novel method for HIV eradication: “lock-in and apoptosis”2018
Author(s)
Tateishi, Hiroshi; Ciftci, Halil Ibrahim; Koga, Ryoko; Monde, Kazuaki; Anraku, Kensaku; Koiwai, Kotaro; Yumoto, Fumiaki; Senda, Toshiya; Otsuka, Masami; Fujita, Mikako
Organizer
Frontiers in Retrovirology Conference 2018
Int'l Joint Research
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