2018 Fiscal Year Annual Research Report

Precise quantative prediction of complex drug-drug interactions with the use of human liver chimeric mice

Research Project

Project/Area Number	17H04006
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	前田和哉東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (00345258)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords	ヒト肝キメラマウス / 肝胆系輸送 / トランスポーター / 薬物動態の予測
Outline of Annual Research Achievements	本研究では、ヒト肝臓キメラマウスを活用した新たなヒト薬物動態予測系・相互作用リスク評価系の確立を目指して、実験条件の最適化、実験結果の基づくヒトin vivoにおける定量的な薬物動態パラメータ予測のための方法論の構築を行っている。今年度は、昨年度得られた薬物の取り込みトランスポーターの輸送活性ならびに培養期間依存的な輸送機能維持の傾向が、ヒト肝臓キメラマウスを構築する元のヒト凍結肝細胞のロットに依存するか否かを調べるべく、別ロットのヒト凍結肝細胞由来のヒト肝臓キメラマウス由来の肝細胞を用いて、in vitro実験を行った。その結果、薬物のキメラマウス由来肝細胞への取り込み活性及びその培養期間依存性については、一部のトランスポーターの活性変動は見られたものの、全体としてみれば、前ロットとほぼ同一の傾向を示したことから、ヒト肝臓キメラマウスは、少なくとも異なる2ロット由来のものであっても、単離肝細胞は安定的に良好な輸送活性を維持できている可能性が示唆された。また、ヒト肝臓キメラマウス由来の肝細胞をsandwich培養法により胆汁排泄トランスポーターの機能評価を試みたところ、各種薬物について、良好な胆管腔への排出が観察され、ヒト凍結肝細胞では良好な活性を有するロットを見つけることが困難であるのに対して、キメラマウス由来のfreshな細胞がsandwich培養肝細胞のアッセイに適している可能性が考えられた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason これまででin vitro実験系において、ヒト肝臓キメラマウス由来のfreshな肝細胞が、ヒト凍結肝細胞よりも安定したトランスポーター輸送活性が得られる傾向にあることが示され、本実験系の有用性を示しつつある。また、in vivo実験においても、ヒトin vivoでは直接測定が困難な胆汁排泄クリアランスの予測系として利用できる可能性を示しており、順調に当初目的の達成に向けて動いている。次年度はさらに複雑な相互作用リスク評価や、代謝・輸送が複雑に関与する薬物の挙動の定量的評価への有用性の検討を行い、本実験系の有用性を総括したい。
Strategy for Future Research Activity	今後は、トランスポーターが関与すると考えられる薬物間相互作用の定量的リスク評価系への応用や、sandwich培養肝細胞を用いた胆汁排泄クリアランスの予測・胆汁排泄トランスポーターの寄与率評価系の確立を行い、肝胆系輸送全体の予測精度を検証する予定である。加えて、代謝酵素・トランスポーター両方が関与するような複雑な薬物動態挙動を取る薬物の体内動態予測にもチャレンジし、本実験系の新たな有用性を開拓する予定である。