2019 Fiscal Year Annual Research Report
Precise quantative prediction of complex drug-drug interactions with the use of human liver chimeric mice
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17H04006
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
前田 和哉 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (00345258)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ヒト肝キメラマウス / 胆汁排泄 / トランスポーター / サンドイッチ培養 / 薬物動態予測 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、複数ロット由来のヒト肝臓キメラマウスから単離した肝細胞を用いて、sandwich培養肝細胞の系を構築し、ヒトにおいて主に未変化体で胆汁排泄されることが想定される既知の薬物について胆管腔への排出およびその阻害薬による阻害効果を観察した。その結果、ロットに関わらず単離肝細胞は、単離後1日間遊離の状態であっても、type I collagenコートされたdishに対する生着性は非常に良好であり、sandwich培養肝細胞を行った際も複数のロットに対して胆管腔の形成、carboxydichlorofluorescein diacetate (CDF-DA)の胆管腔への蓄積が見られた。また、胆汁排泄率の高いrosuvastatinや胆汁酸taurocholateの胆管腔への排出は、論文報告されているヒト凍結肝細胞を用いて行ったsandwich培養肝細胞(SCHH)の結果と同レベルであった。また、ロットによっては、通常はSCHHの系では検出が難しいとされる胆汁排泄の絶対値が小さいpravastatin, olmesartan, valsartanの胆管腔への排出も検出されたが、ロット間差の明確な原因追及には至っていない。また、ヒト肝キメラマウスの系の場合、置換されず残存したマウス肝細胞由来の遺伝子発現がヒトにおける評価に影響するとの懸念があることから、マウス由来の各種トランスポーター遺伝子のmRNA発現を調べたところ、培養2日後の時点では、調べたトランスポーター遺伝子はいずれも検出限界以下となったことから、sandwich培養系においては、マウストランスポーターの影響は排除できることが示唆された。以上より、通常SCHHの系では問題となる肝細胞の生着率や胆管腔形成効率については、ヒト肝キメラマウス由来肝細胞の方が、ロット間差を超えて高いことが示唆され、さらにマウス由来遺伝子の影響が少ないことが考えられたことから、有用な細胞ソースとなることが推察された。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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