ニーマン・ピック病C型に対する脂質輸送担体療法の確立

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04010
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 入江 徹美 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (60150546)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松尾 宗明 佐賀大学, 医学部, 教授 (20219398) ; 中潟 直己 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (30159058) ; 有馬 英俊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (50260964)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: Niemann-Pick病C型 / ニーマンピック病C型 / シクロデキストリン

Outline of Annual Research Achievements

先天代謝異常症ニーマン・ピック病C型（NPC）は、細胞内脂質輸送・転送障害を呈する希少難病である。これまでに申請者らは世界に先駆けてNPC患者に2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin（HPBCD）脳室内投与療法を施行し、静脈内投与療法を上回る効果を示すことを示唆した。本研究では、これまでの研究成果を基盤に、NPC治療上の臨床課題を基礎に立ち返り解決するため、1) 病態モデル動物・細胞を用いたHPBCD脳室内投与の有効性・安全性評価、2) HPBCDによる中枢神経傷害抑制機序の解明、3) HPBCDの動態解析に基づく至適投与プロトコルを確立し、現在継続中のNPC治療に科学的根拠を提供するとともに、4) 患者ADL・QOLを高める新規創薬候補の探索を行い、基礎-臨床の橋渡し研究を加速し、NPC治療の最適化を図る。

本年度の検討で、病態モデルマウスにおけるHPBCDの至適な投与タイミングを明らかにすることができ、各種病態マーカーの変動を精査することができた。加えて、HPBCD脳室内投与を行ったモデルマウスの薬物動態学的特性を明らかにした。HPBCD脳室内・髄腔内投与療法施行中の患者における各種病態マーカー変動を調べた。また、病態モデル細胞を用いた検討で、コレステロール転送障害やライソゾーム容積異常に加えて、オートファジー障害や酸化ストレスの変動を指標にした高感度な評価系を構築した。これを利用し、シクロデキストリン誘導体を含む化合物の薬効評価を行い、あらたな治療薬候補物質を見出した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度実施計画の病態モデルマウスにおけるHPBCD脳室内投与条件の評価に関して進展があり、当初の予定より早く最適な投与条件を見出すことが出来たため、HPBCD単回脳室内投与を行った病態モデルマウスにて血液、脳および肝臓中のHPBCD濃度測定をおこない薬物動態解析を行った。以上のように当初の予定を前倒しして検討を行っていることから、当初の計画以上に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

本年度までに得られた知見を踏まえ、次年度以降はHPBCD療法の最適化を実現できるように検討を進める。具体的には、本年度得られた条件でHPBCDを投与した際のモデルマウスの延命効果を精査する。また、構築した評価系で新たに昨年度に見出した治療薬候補物質の有効性・安全性評価を行う。

Research Products

• [Journal Article] Role of 6-O-α-maltosyl-β-cyclodextrin in lysosomal cholesterol deprivation in Npc1-deficient Chinese hamster ovary cells. (2018)
  • Author(s): Okada Y, Ueda E, Kondo Y, Ishitsuka Y, Irie T, Higashi T, Motoyama K, Arima H, Matuso M, Higaki K, Ohno K, Nishikawa J, Ichikawa A
  • Journal Title: Carbohydrate research Volume: 455 Pages: 54-61
  • DOI: 10.1016/j.carres.2017.11.003.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Niemann-Pick 病 C 型モデル細胞のコレステロール動態異常に対する2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrinの影響 (2017)
  • Author(s): 松本彩加, 近藤悠希, 山縣美月, 坂田和, 石塚洋一, 岡田安代, 西川淳一, 市川厚, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊, 檜垣克美, 入江徹美
  • Organizer: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick 病 C 型治療薬候補としてHydroxypropyl-cyclodextrinsの肺障害性に関する基礎的検討 (2017)
  • Author(s): 山下航, 石塚洋一, 山田侑世, 難波七海, 近藤悠希, 竹尾透, 中潟直己, 江良択実, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊, 松尾宗明, 檜垣克美, 大野耕策, 入江徹美
  • Organizer: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick 病 C 型における2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin療法の最適化へ向けたトランスレーショナル循環研究 (2017)
  • Author(s): 深浦まど香, 石塚洋一, 近藤悠希, 牛濱直樹, 竹尾透, 中潟直己, 江良択実, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊,, 倉内祐樹, 香月博志, 亀井峻輔, 首藤剛, 甲斐広文, 松尾宗明, 崎山快夫, 榊原崇文, 檜垣克美, 入江徹美
  • Organizer: 第70回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 先天代謝異常症ニーマンピック病C型に対する 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与療法 (2017)
  • Author(s): 石塚洋一, 深浦まど香, 近藤悠希, 竹尾 透, 中潟直己, 江良択実, 東 大志, 本山敬一, 有馬英俊, 倉内祐樹, 香月博志, 亀井竣輔, 首藤 剛, 甲斐広文, 松尾宗明, 檜垣克美, 大野耕策, 入江徹美
  • Organizer: 第27回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 先天代謝異常症 Niemann-Pick 病 C 型の新規治療法確立を目指した Full-cycle Translational Research (2017)
  • Author(s): 石塚洋一 , 山田侑世 , 深浦まど香 , 近藤悠希 , 東 大志 , 本山敬一 , 有馬英俊 , 倉内祐樹 , 香月博志 , 亀井竣輔 , 首藤 剛 , 甲斐広文 , 竹尾 透, 中潟直己, 江良択実, 岡田安代, 西川淳一, 市川 厚, 林野裕至, 杉田昌岳 , 菊池武司 ,平田文男 , 檜垣克美 , 大野耕策 , 松尾宗明 , 入江徹美
  • Organizer: 第34回シクロデキストリンシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 先天性脂質代謝異常症ニーマン・ピック病C型に対する新規治療薬候補の臨床適用に向けた 有効性・安全性評価およびその機構論的解析 (2017)
  • Author(s): 山田 侑世, 石塚 洋一, 仲原 周一, 近藤 悠希, 竹尾 透, 中潟 直己, 江良 択実, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 亀井 竣輔, 首藤 剛, 甲斐 広文, 林野 裕至, 杉田 昌岳, 菊池 武司, 平田 文男, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 大野 耕策, 入江 徹美
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [Presentation] 先天性脂質代謝異常症ニーマンピック病C型における創薬・育薬研究 (2017)
  • Author(s): 石塚洋一
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2017・第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Niemann-Pick 病Type Cの病態モデル、Npc1欠損細胞の6-O-a-maltosyl-β cyclodextrinによるコレステロールとコレステロールエステルのレベル変化 (2017)
  • Author(s): 上田恵梨香, 岡田安代, 近藤悠希, 石塚洋一, 入江徹美, 東 大志, 本山敬一, 有馬英俊, 松尾宗明, 檜垣克美, 大野耕策, 市川 厚, 西川淳一
  • Organizer: 日本薬学会第137年会