ニーマン・ピック病C型に対する脂質輸送担体療法の確立

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04010
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 入江 徹美 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (60150546)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松尾 宗明 佐賀大学, 医学部, 教授 (20219398) ; 中潟 直己 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (30159058) ; 有馬 英俊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (50260964) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: Niemann-Pick病C型 / Niemann-Pick type C / Niemann-Pick disease / ニーマンピック病C型 / シクロデキストリン / cyclodextrin

Outline of Annual Research Achievements

先天代謝異常症ニーマン・ピック病C型（NPC）は、細胞内脂質輸送・転送障害を呈する希少難病である。これまでに申請者らは世界に先駆けてNPC患者に2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin（HPBCD）脳室内投与療法を施行し、静脈内投与療法を上回る効果を示すことを示唆した。本研究では、これまでの研究成果を基盤に、NPC治療上の臨床課題を基礎に立ち返り解決するため、1) 病態モデル動物・細胞を用いたHPBCD脳室内投与の有効性・安全性評価、2) HPBCDによる中枢神経傷害抑制機序の解明、3) HPBCDの動態解析に基づく至適投与プロトコルを確立し、現在継続中のNPC治療に科学的根拠を提供するとともに、4) 患者ADL・QOLを高める新規創薬候補の探索を行い、基礎-臨床の橋渡し研究を加速し、NPC治療の最適化を図る。

2017年度の検討で、病態モデルマウスにおけるHPBCDの至適投与条件とその時のHPBCDの薬物動態学的検討を行った。また、モデル細胞を用いた新規治療薬候補の探索を行い、候補物質6-O-α-maltosyl-β-cyclodextrin（G2BCD）を見出した。2018年度は、至適投与条件下HPBCDを投与した際のモデルマウスの生命予後に及ぼす影響を精査した。その結果、確立した投与条件において反復投与すると著明な延命効果を示すとともに、種々のNPC症状を顕著に改善した。また、新規治療薬候補G2BCDの物性評価および有効性・安全性評価を行った。HPBCDと比較しG2BCDの投与薬液は低粘度であり界面活性作用が低いことが示され、治療薬として好ましい物性を有していることが示された。モデル細胞においてHPBCDとほぼ同等の有効性および安全性を有すること、更に、病態モデルマウスに全身投与および脳室内投与するとNPC症状が顕著に改善することを見出した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

2018年度は当初の予定を繰り上げて、我々の見出した新規治療薬候補のin vivoでの全身投与および脳室内投与時の有効性評価を実施し、論文発表することが出来た（Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(5), 1152）。2017年度も予定を繰り上げてHPBCD脳室内投与時の薬物動態学的解析を行ったことから、当初の計画以上に進展していると評価する。

Strategy for Future Research Activity

2019年度は、これまでに見出した結果を足がかりにして、新規治療薬候補の有効性および安全性についてさらなる評価を行い、候補化合物の治療薬としての応用可能性を検証する。

Research Products

• [Journal Article] In Vitro and In Vivo Evaluation of 6-O-α-Maltosyl-β-Cyclodextrin as a Potential Therapeutic Agent Against Niemann-Pick Disease Type C (2019)
  • Author(s): Yasmin N, Ishitsuka Y, Fukaura M, Yamada Y, Nakahara S, Ishii A, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Okada Y, Nishikawa J, Ichikawa A, Iohara D, Hirayama F, Higaki K, Ohno K, Matsuo M, Irie T.
  • Journal Title: International journal of molecular sciences Volume: 20(5) Pages: E1152
  • DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20051152
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Niemann-Pick病C型モデル細胞における脂質転送・代謝異常に及ぼす各種シクロデキストリン誘導体の影響 (2018)
  • Author(s): 坂田 和、Sanzana Hoque、近藤悠希、山田侑世、山縣美月、松本彩加、石塚洋一、東 大志、本山敬一、有馬英俊、檜垣克美、林 昭夫、小宮貴樹、入江徹美
  • Organizer: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療薬候補としてのシクロデキストリンとコレステロールの分子間相互作用の検討 (2018)
  • Author(s): 仲原 周一, 山田 侑世, 石塚 洋一, 近藤 悠希, 本山 敬一, 東 大志, 有馬 英俊, 林野 裕至, 杉田 昌岳, 菊池 武司, 平田 文男, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 大野 耕策, 松本 志郎, 江良 択実, 入江 徹美
  • Organizer: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型モデルマウスにおける2-hydoroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与時のGpnmbの変動 (2018)
  • Author(s): 牛濱直樹、深浦まど香、白川聖一、石塚洋一、近藤悠希、竹尾 透、中潟直己、江良択実、東 大志、本山敬一、有馬英俊、倉内祐樹、香月博志、松尾宗明、檜垣克美、入江徹美
  • Organizer: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] ニーマンピック病C型の治療薬開発を目指したトランスレーショナル循環研究 (2018)
  • Author(s): 深浦まど香,石塚洋一,近藤悠希,牛濱直樹,竹尾 透,中潟直己,江良択実,東 大志,本山敬一,有馬英俊,倉内祐樹,香月博志,亀井峻輔,首藤 剛,甲斐広文,松尾宗明,崎山快夫,榊原崇文,檜垣克美，大野耕策,入江徹美
  • Organizer: 第13回トランスポーター研究会年会
• [Presentation] Effect of maltosyl-β-cyclodextrin on in vitro and in vivo models of Niemann Pick disease type C (2018)
  • Author(s): Nushrat Yasmin, Yoichi Ishitsuka, Yusei Yamada, Madoka Fukaura, Shuichi Nakahara, Yuki Kondo, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Yasuyo Okada, Junichi Nishikawa, Atsushi Ichikawa, Katsumi Higaki, Kousaku Ohno, Muneaki Matsuo, Tetsumi Irie
  • Organizer: 18th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Intracerebroventricular 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin improves not only neurological symptoms but also hepatic abnormalities in Niemann-Pick disease type C model mice and patients (2018)
  • Author(s): Madoka Fukaura, Yoichi Ishitsuka, Yuki Kondo, Naoki Ushihama, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Takumi Era, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Yuki Kurauchi, Hiroshi Katsuki, Shunsuke Kamei, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai, Katsumi Higaki, Yoshio Sakiyama, Takafumi Sakakibara, Muneaki Matsuo, Tetsumi Irie
  • Organizer: 18th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin療法の最適化へ向けたトランスレーショナル循環研究 (2018)
  • Author(s): 深浦まど香,石塚洋一,近藤悠希,牛濱直樹,竹尾 透,中潟直己,江良択実,東 大志,本山敬一,有馬英俊,倉内祐樹,香月博志,亀井峻輔,首藤 剛,甲斐広文,松尾宗明,崎山快夫,榊原崇文,檜垣克美，大野耕策,入江徹美
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2018・第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Pre-clinical efficacy and safety of HP-γ-CD as a novel therapeutic drug candidate for Niemann-Pick disease type C and its mechanistic analyses (2018)
  • Author(s): Yusei Yamada, Yoichi Ishitsuka, Shuichi Nakahara, Yuki Kondo, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Takumi Era, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Shunsuke Kamei, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai, Yuji Hayashino, Masatake Sugita, Takeshi Kikuchi, Fumio Hirata, Muneaki Matsuo, Katsumi Higaki, Tetsumi Irie
  • Organizer: The 19th International Cyclodextrin Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] ライソゾーム病の治療または予防のための医薬組成物 (2019)
  • Inventor(s): 石塚洋一、山田侑世、入江徹美ほか
  • Industrial Property Rights Holder: 石塚洋一、山田侑世、入江徹美ほか
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-77255