2019 Fiscal Year Annual Research Report
RNA metabolism-based regulation of heart function and its application for treatment of heart failure
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17H04028
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
久場 敬司 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (10451915)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | deadenylation / CCR4-NOT / heart failure / transcription / nucleotide |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心不全モデルにおけるデアデニレース因子欠損マウスの心肥大や線維化の悪化が遺伝子Xの二重欠損マウスにより改善された結果に基づき、デアデニレース因子による遺伝子Xの制御機構について検討した。心不全の病態を模倣する培養細胞の実験系で解析したところ、デアデニレース因子は直接遺伝子XのRNAを分解するのではなく、転写の抑制を介したものであることが分かった。RIP-seq解析から、デアデニレース因子は転写因子YのmRNAを分解し遺伝子Xの発現を抑制することが分かった。また、細胞メカニズムについて調べたところ、心臓のマクロファージと線維芽細胞が転写因子Yを介した遺伝子Xの制御に重要であることが分かった。次に、CCR4-NOT複合体を介したRNA制御の詳細な分子メカニズムについて、複合体の足場部分NOT module (Cnot1)あるいはpoly(A)分解活性部分のde-A module (Cnot7;Cnot8)を薬剤誘導性に欠損させる線維芽細胞株を新たに樹立し、各種の網羅的なRNA解析により、mRNA発現量、Cnot1結合強度、mRNA半減期、転写効率、翻訳効率、poly(A)鎖長のmodule欠損による変化を包括的に解析した。その結果、CCR4-NOTでは、NOT moduleが転写関連遺伝子の転写、翻訳を正に調節する一方で、de-A moduleは核酸・エネルギー代謝、翻訳制御因子のmRNA発現量、翻訳を正に調節し、リボソーム合成、細胞死のmRNAを不安定化させ負に調節することが分かった。さらに、RNAを介したエネルギー代謝制御について、前年度のRNAから核酸への代謝経路の結果に基づき、細胞外フラックスアナライザーで解糖系、酸化的リン酸化の活性化状態を解析した。結果として核酸代謝とこれらの経路がリンクしていることが分かった。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] B38-CAP is a bacteria-derived ACE2-like enzyme that suppresses hypertension and cardiac dysfunction2020
Author(s)
Minato T, Nirasawa S, Sato T, Yamaguchi T, Hoshizaki M, Inagaki T, Nakahara K, Yoshihashi T, Ozawa R, Yokota S, Natsui M, Koyota S, Yoshiya T, Yoshizawa-Kumagaye K, Motoyama S, Gotoh T, Nakaoka Y, Penninger JM, Watanabe H, Imai Y, Takahashi S, Kuba K
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 11
Pages: 1058
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Apelin inhibition prevents resistance and metastasis associated with anti‐angiogenic therapy2019
Author(s)
Uribesalgo I, Hoffmann D, Zhang Y, Kavirayani A, Lazovic J, Berta J, Novatchkova M, Pai TP, Wimmer RA, Laszlo V, Schramek D, Karim R, Tortola L, Deswal S, Haas L, Zuber J, Szucs M, Kuba K, Dome B, Cao Y, Haubner B, Penninger JM
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Journal Title
EMBO Molecular Medicine
Volume: 11
Pages: e9266
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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