2018 Fiscal Year Annual Research Report
ストレス感受性・抵抗性におけるモノアミン神経相互作用とその機能的意義
| Project/Area Number |
17H04030
|
|---|
| Research Institution | Niigata University |
|---|
Principal Investigator |
那波 宏之 新潟大学, 脳研究所, 教授 (50183083)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
外山 英和 新潟大学, 脳研究所, 特任助教 (40377198) [Withdrawn]
難波 寿明 新潟大学, 脳研究所, 助教 (90332650)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | ストレス / 社会性 / ドパミン / ノルアドレナリン / セロトニン / 薬理遺伝学 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
過度のストレスが急性、もしくは慢性的に負荷されたとき、３つのモノアミン神経細胞はどのような相互作用とバランス変化をするのであろうか？ また、逆にドパミン神経細胞の変調は、モノアミン神経相互作用をどう変換し、どのように精神ストレス感受性に影響をあたえているのであろうか？ 従来の抗ウツ剤の薬理学から、セロトニンやノルアドレナリン神経伝達がストレス抵抗性において重要視されているが、最近の研究結果との矛盾も多い。そこで本計画では、ドパミン神経細胞の発火頻度と放出強度に着目して、各モノアミン神経細胞の自律発火がどのように相互に影響・干渉し合うことで、ストレス感受性・反応性が調節されているかを探求している。今年度においては、昨年度のセロトニン再吸収阻害剤SSRI作用研究の積み残しとDREADD法によるドパミン神経発火の強制的操作（発火上昇）の影響を調べた。１）社会敗北ストレス負荷とのSSRIフロキセチン同時投与は、青斑核のノルアドレナリン神経発火を正常化（上昇）させたが、背側縫線核のセロトニン神経発火を正常値以下に低下させた。２）コントロール健常ラットへのSSRI慢性投与はいずれのモノアミン神経発火にも有意な影響を与えなかった。３）AAVベクターを用いたTh-CREドライバーラット腹側被蓋野VTAへのhM3Dqの発現は、当該動物にリガンドCNOに対する反応性を与え、ドパミン神経発火を恒常的に上昇させた。４）hM3Dqの発現ラットでは前頭葉のドパミン放出量が上昇するとともに、その上昇量は新奇ラットへの社会行動量と強い負の相関性を示し、有意に社会行動量を低下させた。これらの結果は、想定されるSSRIのセロトニン神経作用だけでは説明できないものである。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ドパミン神経活動を一義的に操作することで、社会ストレスへの反応性を一義的に制御できることが判明し、今のところドパミン依存性に関する作業仮説が肯定されている。ただ、セロトニン再吸収阻害剤SSRIが、セロトニン自身の神経発火を低下させたことは、その薬物作用と逆の生理反応を引き起こしているので予想外であった。今後、どのようにセロトニン神経活動変化がドパミン神経活動に影響しているかを明らかにする必要がある。
|
| Strategy for Future Research Activity |
さらに多くのケースに対しDREADD法などを適用し、ドパミン神経活動やセロトニン神経活動を操作することで、ストレス耐性能に関するセロトニン神経とドパミン神経の相互関係を明らかにして、本研究の結論を得たい。
|
Research Products
(1 results)
