2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development a translatable visual discrimination test in rodents to apply for drug discovery and development
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17H04031
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山田 清文 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | タッチパネル式視覚弁別試験 / DISC1 / DREADD / 動物モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、げっ歯類とヒトで共通するトランスレータブル認知機能試験であるタッチパネルを用いた視覚弁別試験を創薬基盤として確立するために、(1)タッチパネル式視覚弁別の神経基盤を担う主要神経回路を特定し、(2)DREADDシステムや光遺伝学を駆使して視覚弁別回路の制御機構を解明する。また、(3)種々の神経精神疾患病態モデルマウスの認知機能を評価し、既存薬の効果を調べる。さらに、(4)リン酸化プロテオミクスを利用して新規治療標的候補分子の同定とそのバリデーションを行う。
1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明： タッチパネル式視覚弁別試験を用いて、NMDA受容体アンタゴニストMK-801誘発性認知障害に関わる脳領域をc-Fos染色により解析し、前頭葉皮質の異常活性化が認知障害に関連していることを明らかにした。
2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価： 統合失調症などの神経発達障害を伴う多くの精神疾患の生物学的メディエーターとして機能すると考えられているDISC1タンパク質を欠損させたDISC1-KOマウスの認知機能変化をタッチパネル式視覚弁別試験で解析し、その異常な衝動的・強迫的行動の増加が認知障害に関連していることを明らかにした。また、DISC1-KOマウスの認知障害には腹内側線条体DMS神経の異常興奮が関与している可能性を示した。
3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション： 報酬連合学習と線条体のmitogen-activated protein kinase (MAPK)との関連性を解析し、特にドパミンD1受容体D1Rを発現する中型有棘神経細胞MSN(D1-MSN)におけるMAPKの活性化が報酬連合学習に関連することを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明
MK-801誘発性認知機能障害モデルの解析から視覚弁別記憶に関連する脳領域の同定に成功しており、初年度の研究は、概ね当初計画通りに進んでいる。
2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価
DISC1-KOマウスの実験は当初計画通りに進んでおり、今年度中には成果を論文発表する予定である。また、DISC1-KOマウス以外の遺伝子改変精神疾患モデルマウスの解析についても共同研究が進んでいる。
3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション
D1-MSNとD2-MSNにおけるMAPKの活性化をそれぞれ解析できており、これまでのリン酸化プロテオミクスの結果を合わせて、研究は予定通り進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明
抑制性神経の機能低下による前頭葉皮質機能の脱抑制を想定しており、抑制性神経特異的な遺伝子操作により、この仮説を検証する。
2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価
DREADDシステムを用いたDMS神経機能の操作により、作業仮説を検証する。
3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション
D1-MSN特異的な遺伝子操作により、報酬連合学習におけるD1-MSNでのMAPKの役割を解析する。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes.2018
Author(s)
Sobue A, Itoh N, Nagai T, Shan W, Hada K, Nakajima A, Murakami Y, Mouri A, Yamamoto Y, Nabeshima T, Saito K, Yamada K
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Journal Title
Glia
Volume: 66
Pages: 1034-1052
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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