2019 Fiscal Year Annual Research Report
Discovery of novel progeroid syndrome loci and contribution to normative aging
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17H04037
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
OSHIMA JUNKO 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (80792275)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
横手 幸太郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20312944)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 遺伝学 / ゲノム / 老化 / 内科 / 早老症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2019年度は、研究代表者らが構築してきた早老症の国際レジストリーの新たなサンプルの利点を最大限に発揮するために、引き続き未知の早老症原因遺伝子の探索と候補遺伝子の同定を目指して、ワーナー・レジストリーで原因不明の症例を対象に、次世代シーケンシングによるwhole exome sequenceおよびarray CGHと HapMap linkageを用いた変異遺伝子候補の探索を行った。また、そこで同定した早老症関連シグナル分子ネットワークを解析対象に、siRNAスクリーニング系を用いて、抗早老症効果を示す遺伝子発現府プロファイル変化解析を行い、早老症を更に強めるシグナル分子ネットワークを明らかにし、そのメカニズム解析を行った。今回の解析において、国際レジストリーの症例で報告された21歳のエジプト人男性早老症患者において、HapMap linkage解析からp53抑制機能を有するMDM2遺伝子の劣性遺伝型の変異の同定に成功した。検証的解析を実施した結果、サンガーシークエンス法を用いて、MDM2変異の変異が家族内でセグリゲーションしていることが確認された。、この早老症のputative genesの生物学的意義をin vitroのcell-based assayを用いて検証した。結果、MDM2変異体を持つ線維芽細胞で、3uMアドリアマイシン処理後のp53シグナルの応答が顕著に上昇していることが明らかとなり、DNA損傷蓄積の増加とp53活性の上昇が早老症メカニズムの中心に位置する可能性が示された。これらの研究成果は、寿命を延ばす効果が期待できる薬や方法の新たな標的として、は、MDM2-p53シグナルが重要であり、さらにカロリー制限やラパマイシン(mTOR経路抑制剤)などのミトコンドリアの相互作用を研究することで、早老症の新規発症機序とそれに基づく治療法開発につながるものとなった。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(11 results)
