2018 Fiscal Year Annual Research Report
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17H04051
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
深見 希代子 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40181242)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | イノシトールリン脂質 / 表皮細胞 / がん細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
第一に、リン脂質代謝酵素PLCδ1が表皮角化細胞の細胞接着・バリア機能の恒常性を維持し、その破綻がアトピー性皮膚炎、乾癬などの炎症性皮膚疾患を誘導することを明らかにした。またクロトンオイルにより接触性皮膚炎を誘導すると、表皮特異的にPLCδ1を欠損したマウスの耳の膨潤が減弱し、PLCδ1が接触性皮膚炎の惹起を軽減することが判明した(BBRC 511, 330-335, 2019)。
第二に、すでにヒト大腸がん組織でのE-カドヘリンとPLCδ1の発現低下を報告したが、今回PLCδ1によりPKCaの活性が負に制御されること、逆にPKCgの活性が正に制御されることを見出した。またPKCaは癌細胞の悪性化に関与し、PKCgは癌細胞の悪性化を抑制的に働くことを見出した。このことは、PLCδ1の下流で異なるPKCアイソザイムが異なる役割を担っていることを示すもので、癌治療におけるターゲットの絞り込みに重要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．リン脂質代謝関連酵素による表皮細胞バリア機能制御機構の解析： リン脂質代謝酵素PLCδ1が表皮角化細胞の細胞接着・バリア機能の恒常性を維持し、その破綻がアトピー性皮膚炎、乾癬などの炎症性皮膚疾患を誘導することを明らかにした。またPLCδ1の発現抑制におけるバリア機能不全の原因として、PLCδ1の下流シグナルであるNFATの不活性化やp38MAPKの異常活性化、RhoAの不活性化を介して表皮顆粒層のタイトジャンクション不良が生じていることを明らかにした。さらに今回表皮特異的にPLCδ1を欠損すると、クロトンオイルによる耳の膨潤が減弱し、PLCδ1が接触性皮膚炎の惹起を軽減することを見出した(BBRC 511, 330-335, 2019)。表皮特異的PLCδ1欠損マウスの表皮においては、接触性皮膚炎の惹起を抑制する樹状表皮T細胞の増加とGr1+CD11b+骨髄系細胞の浸潤が確認された。論文発表を行ったことから、概ね順調に進行していると判断できる。
２．大腸がんにおけるPKCアイソザイムの役割の解明： ヒト大腸がん組織でのE-カドヘリンとPLCδ1の発現低下を申請者らは明らかにしている。最近PLCδ1により種々のPKCアイソザイムの活性が別々に制御されることを見出した。PLCδ1によりPKCaの活性が負に制御され、逆にPKCgの活性が正に制御されることが判明した。またPKCaは癌細胞の悪性化に関与し、PKCgは癌細胞の悪性化を抑制的に働くことを見出しており、がん細胞悪性化におけるPKCアイソザイムの違いが判明したことは非常に意義が大きい。
３．イノシトールリン脂質PIP2の細胞膜での新たな生理的意義の解明：イノシトールリン脂質PIP2は脂質自体が細胞骨格、細胞接着等を制御している。今回PIP2が上皮細胞の性質維持に関与していることが明らかになってきている。
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| Strategy for Future Research Activity |
１． 大腸がんにおけるPKCアイソザイムの役割の解明
ヒト大腸がん組織でE-カドヘリンとPLCδ1の発現低下が生じること、PLCδ1により種々の異なるPKCアイソザイムの活性が制御されることを見出してた。そこで大腸がん悪性化におけるそれぞれのPKCアイソザイムの役割とその基質の同定を行ない、悪性化治療に向けたターゲットタンパク質を探索する。
２．イノシトールリン脂質PIP2の細胞膜での新たな生理的意義の解明
イノシトールリン脂質PIP2の量の変化が上皮細胞の性質維持に関与することが判明してきているので、人為的にPIP2の量を変化させた時の細胞の上皮性への影響を検討する。
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