2019 Fiscal Year Annual Research Report
MITOLによるミトコンドリアダイナミクス制御と疾患
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17H04053
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（新たなMAM 解析方法の構築）
Mitofusin2（Mfn2）は小胞体膜上にも局在し、ミトコンドリア外膜上のMfn2と手をつなぐことにより、両オルガネラを繋ぎ留めている。小胞体-ミトコンドリアの相互作用（MAM）の破綻は、Mfn2の機能異常により発症するシャルコー・マーリー・トゥース病のみならず、アルツハイマー病の病態や心不全の発症にも関与することが報告されており、その重要性が注目されている。MITOLはMfn2をユビキチン化して分解ではなくMfn2を活性化してMAMを誘導することを報告したが(Mol. Cell 2013)、生体内での役割は不明であった。これまでのMAMの解析方法は細胞分画法や電子顕微鏡解析が主であり、その解析方法の正確性が不十分であることから、MAMの実態を正確に捉えることが困難であった。私たちはマウスを用いてMAMを３次元的に観察することに成功し、MITOLが生体内においてもMAMの制御に重要であることを示した（Life Sci. Alliance 2019）。
（MITOL 機能低下と心不全の病態との関連解析）
心筋特異的MITOL 欠損マウスは欠損６ヶ月後に心不全を発症し、１年以内に致死になることがわかった。さらに、MITOLの基質であるDrp1によるミトコンドリア断片化が起きていることをWestern blotting 法、電子顕微鏡観察にて証明した。また、Drp1 阻害剤によるレスキュー実験を行った結果、Drp1 の特異的阻害剤であるMdivi-1 投与により心不全が回復することを明らかにした（論文投稿中）。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] MITOL prevents ER stress-induced apoptosis by IRE1α ubiquitylation at ER-mitochondria contact sites.2019
Author(s)
Takeda, K., Nagashima, S., Shiiba, I., Uda, A., Tokuyama, T., Ito, N., Fukuda, Y., Matsushita, N., Ishido, S., Iwawaki, T., Uehara, T., Inatome, R and Yanagi, S.
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Journal Title
EMBO J.
Volume: 38
Pages: e100999
DOI
Peer Reviewed / Open Access
