Role of MITOL in mitochondrial dynamics and diseases

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17H04053
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: Yanagi Shigeru 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ

Outline of Final Research Achievements

A role of MITOL in both mitochondrial dynamics and ER-mitochondria tethering prompted us to characterize three-dimensional structures of mitochondria in vivo. In MITOL-deficient neurons, we observed a significant reduction in the ER-mitochondria contact sites. We also found that branched large mitochondria disappeared by deletion of MITOL. These morphological abnormalities of mitochondria resulted in enhanced oxidative stress in brain, which led to astrogliosis and microglial activation partly causing abnormal behavior. In conclusion, the reduced ER-mitochondria tethering and excessive mitochondrial fission may trigger neuroinflammation through oxidative stress. Furthermore, we demonstrate that mitochondria regulate cell fate under ER stress through IRE1α ubiquitylation by MITOL at the MAM.

Free Research Field

生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

オルガネラコンタクトは時空間的にダイナミックに変動する立体的な機能領域であり、２次元的解析では、近接した小胞体とミトコンドリアの切断位置によってMAMの有無が異なることから重大な欠陥が指摘されていた。実際にMAMを制御するMfn2に関して、解析法の違いから相反する結果が報告され混乱を招いている。私たちが３次元走査電子顕微鏡を用いてミトコンドリアとMAM構造の実態を３次元で可視化することに成功したことより、生体内の膜コンタクトの観察には３次元解析が有用かつ不可欠であることを示すことができた。今後、３次元解析技術を駆使することによりオルガネラコンタクトの基本原理の解明が期待される。