2019 Fiscal Year Annual Research Report
肺がんの成因及び再発に関わるがん幹細胞の発生とがん微小環境での維持機構の解析
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17H04054
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
田中 信之 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (80222115)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 幹容 日本医科大学, 大学院医学研究科, ポストドクター (00774358)
弦間 昭彦 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (20234651)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | p53 / がん幹細胞 / リプログラミング / SOX2 / OCT4 / PRMT5 / GLI1 / IL-8 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
p53欠損MEFはHRASの発現によりがん幹細胞の特徴であるスフェア形成細胞が出現するが、この細胞ではSOX2 mRNAがHRAS導入で300～400倍に誘導され、スフェア形成細胞では更に増加（約1600倍）した。一方で、OCT4の発現誘導はスフェア形成細胞のみであったことから、RASによってSOX2が誘導され、これによって起こるクロマチンの改変によりOCT4が誘導されるようになった少数の細胞からがん幹細胞が発生するのではないかと推測した。実際、p53欠損MEFは、SOX2遺伝子導入のみでがん幹細胞が発生すること、SOX2欠損でこの発生が無くなることから、SOX2発現誘導ががん幹細胞発生の主因と考えられた。同時に、がん幹細胞が産生するIL-8がグルコースの取り込みとヘキソサミン生合成経路の活性化を介してO-GlcNAc修飾を亢進させ、それががん幹細胞の維持に重要であることを発見して報告した。
そこで、この誘導経路を解析した結果、RAS-MAPK経路の下流で誘導されるPEMT5-GLI1の活性化、及びCDK-RBの経路が重要であることを見出した。RBはヒストンメチル化因子EZH2を特定のクロマチンにリクルートすることが知られており、この実験系でEZH2のO-GlcNAc修飾を確認した（SOX2とOCT4がO-GlcNAc修飾される報告があるが、この系では見られなかった）。更に、下線で示した制御因子の抑制剤はSOX2の発現とがん幹細胞の発生を共に抑制した。一方で、GLI1遺伝子を欠損させてもがん幹細胞発生が1/10弱に抑制されるものの、発生そのものは見られたことから、これらの経路がそれぞれ相補的に関連しあってがん幹細胞を発生させていると考えられた。
同時に、p53によるリプログラミング抑制機構を明らかにする目的でクロマチン修飾因子の発現・活性の変化を解析し、いくつかの候補を得た。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Cochlear supporting cells function as macrophage-like cells and protect audiosensory receptor hair cells from pathogens2020
Author(s)
Yushi Hayashi, Hidenori Suzuki, Wataru Nakajima, Ikuno Uehara, Atsuko Tanimura, Toshiki Himeda, Satoshi Koike, Tatsuya Katsuno, Shin-ichiro Kitajiri, Naoto Koyanagi, Yasushi Kawaguchi, Koji Onomoto, Hiroki Kato, Mitsutoshi Yoneyama, Takashi Fujita, Nobuyuki Tanaka
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 10
Pages: 6740
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] アポトーシス を誘導するp73の新規標的分子の同定2019
Author(s)
取井 猛流, 伊藤 功彦, 江畑 貴弘, 平田 宏聡, 杉本 渉, 小野寺 恵吾, 中嶋 亘, 上原 郁野, 奥崎 大介, 山内 翔太, Yemima Budirahardja, 西方 敬人, 田中 信之, 川内 敬子
Organizer
第42回 日本分子生物学会年会
