2019 Fiscal Year Annual Research Report
Propagation of Alzheimer's disease neuronal cell death by intracellular formation and secretion of abnormal aggregates
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17H04055
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| Research Institution | Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe |
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Principal Investigator |
星 美奈子 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(副センター長・部長クラス) (30374010)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣明 秀一 名古屋大学, 創薬科学研究科, 教授 (10336589)
垣尾 翔大 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(研究員・PDクラス) (10789085) [Withdrawn]
笹原 智也 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(研究員・PDクラス) (30735345)
久保 厚子 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(研究員・PDクラス) (70647792)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ナトリウムポンプ / 神経変性疾患 / 神経細胞死 / アルツハイマー病 / タンパク質ータンパク質相互作用 / ペプチド創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、アルツハイマー病患者脳より毒性の強いAβ由来の凝集体を同定した。この凝集体ASPDは、Aβ30個が規則的に折り畳まれ球状の構造を取っており、患者の重症度に相関して脳内に蓄積される。ASPDは、表面の突起で神経の生存と機能に必須なシナプスタンパク質Na, K-ATPase α3（NAKα3）に選択的に結合し、その機能を阻害することで細胞死を誘導する（Ohnishi et al. PNAS2015）。本研究では、ASPDがNAKα3に選択的に結合する構造基盤を理解するとともに、NAKα3の局在と真の機能を解明する。さらに、ASPD形成機構から神経細胞死の伝播機構を解明することを目的とする。
課題１については、マウス脳を用いて解析を行い、全ての細胞にあるとされるNAKα1と神経細胞に￥固有とされるNAKα3の分布をin situを用いて解析を行った。その結果、実はNAKα3高発現神経細胞とNAKα1高発現神経細胞に分かれることが解った（J. Comp. Neurol. 2020 in press）。
課題２については、ASPD表面に結合し、NAKα3との相互作用を阻止するペプチド配列の全てのアミノ酸残基を置換し構造活性相関を解析し、今後の創薬基盤となる最適化を行った。
課題３については、成熟神経細胞を用いてASPD形成機構を解明するべく、新たな観察システムを構築した。その結果、Aβは全ての神経細胞で産生されているが、ASPDは興奮性神経細胞の内部でのみ形成されており、その後、メカニズムはまだ不明であるが、細胞外に分泌され、NAKα3に結合し、NAKα3神経細胞を死に至らしめることが解った。
上記のとおり予定した研究を進めることが出来た。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(11 results)
