2018 Fiscal Year Annual Research Report
Pathophysiological modulation of high-grade malignant potentials of pancreato-biliary cancer, and its clinical application
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17H04057
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
鬼島 宏 弘前大学, 医学研究科, 教授 (90204859)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
呉 雲燕 弘前大学, 医学研究科, 助教 (40636586)
吉澤 忠司 弘前大学, 医学研究科, 助教 (70761071)
袴田 健一 弘前大学, 医学研究科, 教授 (30271802)
猪口 貞樹 東海大学, 医学部, 教授 (60160008)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 胆道癌 / 膵癌 / 上皮間葉転換 / 浸潤性増殖 / 癌微小環境 / 時計遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胆道癌・膵癌が高悪性度形質を示す微小環境特性は、早期浸潤病巣より癌細胞の上皮間葉転換 (epithelial- mesenchymal transition, EMT) が生じて顕著な浸潤性増殖を示す表現できる。この微小環境特性が、概日リズムを形成する時計遺伝子（bHLH型転写因子）の制御を基盤とした、癌幹細胞の分化・癌細胞増殖・腫瘍血管新生によって生じると考えている。平成30年度は前年度の継続として、胆道癌・膵癌細胞の (1) 癌幹細胞マーカー陽性細胞・陰性細胞の分離解析と、(2) 三次元培養法を用いて、癌微小環境内における浸潤性病巣およびリンパ管/血管侵襲の形成機序を病理形態学的・分子生物学的解析を行なった。今年度はさらに、(3) マウス異種移植モデルを用いての癌微小環境の解析系の確立と、(4) in silicoの立体構造解析により時計遺伝子産物の特異的阻害剤の作製を試みた。
(1) 胆道・膵の癌幹細胞の特性：MACS (Magnetic-Activated Cell Sorting) を用いて、癌幹細胞の同定に向けて解析中である。時計遺伝子発現と細胞増殖能・浸潤能の解析に関しては、一定の成果が得られた。
(2) 三次元培養法による浸潤性癌微小環境モデルの構築：リンパ管を有する三次元組織において、癌細胞の浸潤性増殖・リンパ管侵襲の病理形態学的解析を施行し、浸潤性増殖様式および脈管侵襲の特性を解明する成果を上げられた。
(3) マウスモデルにおける血管リンパ管新生の解析：三次元培養法を応用し、リンパ管内皮細胞・ヒト間葉系幹細胞を含むマトリジェルをマウス皮下に移植することを試みているが、現時点では再現性のあるモデルを確立するにはいたっていない。
(4) 特異的阻害剤の作製：in silicoの立体解析による時計遺伝子産物の特異的阻害剤は、現時点では作製にいたっていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度は、胆道癌・膵癌細胞に対して、(1) 胆道・膵の癌幹細胞の特性、(2) 三次元培養法による浸潤性癌微小環境モデルの構築、(3) マウスモデルにおける血管リンパ管新生の解析、(4) 特異的阻害剤の作製 の４点で研究を遂行した。(1),(2) は、現在進行中であり、一定の成果が出つつある。一部の成果に関しては、論文発表若しくは論文投稿準備中である。(3)に関しては、十分な成果は得られていないものの、現在進行中である。(4)は、現時点では特異的阻害剤の作製にいたっていない。(1)～(4)を総合的に判断すると「おおむね順調に進展している」といえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度に当たる平成31年度は、平成30年度からの継続として、胆道癌・膵癌細胞に対して (1) 胆道・膵の癌幹細胞の特性、(2) 三次元培養法による浸潤性癌微小環境モデルの構築、(3) マウスモデルにおける血管リンパ管新生の解析、(4) 特異的阻害剤の作製 の４点で研究を遂行したい。(1) は、癌幹細胞の特性を確立し、時計遺伝子発現および細胞増殖能・浸潤能との関連を探求する。(2) の結果を踏まえ (3) 個体レベル（マウスモデル）での解析系を確立し、実績を上げたい。(4) は、粘り強く特異的阻害剤作製への努力を行いたい。
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| Remarks |
弘前大学大学院医学研究科病理生命科学講座
http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~patho2/
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