2017 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト重症心筋症変異ノックインマウス樹立～新規心不全モデル確立と病態・治療の解明
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17H04061
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
森田 啓行 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60323573)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 敦子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60529147)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 心不全 / 拡張型心筋症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度には、CRISPR/Cas9システムを用いてヒト重症心筋症遺伝子変異(HOP)ノックインマウスを作製した。患者病態に忠実な新規心不全モデルマウスの確立に成功した。
さらにそのモデルマウスを用いた病態解析をおこなった。
1) ヒトではHOP遺伝子のLys23Asnへテロ変異が家族性拡張型心筋症・重症心不全を惹起している。より患者病態に忠実な疾患モデルを確立するためにHOP遺伝子Lys23Asn変異ノックインマウスを樹立した。CRISPR/Cas9システムを用いてヒト重症心筋症遺伝子変異(HOP)ノックインマウスを作製した。1度目の試行では樹立が成功しなかったので、再度の試行で樹立に成功した。
2) 作製したヒトHOP遺伝子変異ノックインマウスを詳細に解析して、HOP遺伝子変異陽性患者病態(拡張型心不全・重症心不全)が再現されることを確認できた。心臓超音波検査による形態(心室壁厚、心室内腔径など)・機能(収縮能、拡張能など)評価をおこない、20週齢で既に左心室径の拡張、心筋収縮能の低下を検出することができた。また、心不全関連遺伝子発現解析(ANF, BNP, CARP, SERCAなど)、病理学的解析(心筋細胞径、心筋細胞数、アポトーシス、線維化など)、電気生理学的検査(不整脈の起こりやすさ)、普通飼育時の生存率観察、胎仔心筋細胞の収縮拡張特性・カルシウム代謝異常評価に関しては、サンプルを採取するなど解析に着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト重症心筋症遺伝子変異(HOP)ノックインマウス作製に当初予定より時間を要したため、心不全関連遺伝子発現解析(ANF, BNP, CARP, SERCAなど)、病理学的解析(心筋細胞径、心筋細胞数、アポトーシス、線維化など)、電気生理学的検査(不整脈の起こりやすさ)、普通飼育時の生存率観察、胎仔心筋細胞の収縮拡張特性・カルシウム代謝異常評価に関しては、サンプルを採取するなど解析への着手にとどまった。
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| Strategy for Future Research Activity |
作製したヒト重症心筋症遺伝子変異(HOP)ノックインマウスの病態、疾患発症の分子メカニズムを詳細に解析する。
1)平成29年度に作製したヒトHOP遺伝子変異ノックインマウスを詳細に解析して、HOP遺伝子変異陽性患者病態(拡張型心不全・重症心不全)が再現されることを確認する。具体的には、心不全関連遺伝子発現解析(ANF, BNP, CARP, SERCAなど)、病理学的解析(心筋細胞径、心筋細胞数、アポトーシス、線維化など)、電気生理学的検査(不整脈の起こりやすさ)、普通飼育時の生存率観察、胎仔心筋細胞の収縮拡張特性・カルシウム代謝異常評価などを続行する。
2)正常型マウスと変異ノックインマウスの心臓遺伝子発現プロファイルを網羅的に解析し比較検討する変異ノックインマウス心筋遺伝子発現プロファイルの詳細な検討をおこなう。心筋リモデリング異常や心不全による二次的な変化が検討を困難にする可能性を考慮し、フェノタイプ発現前(生後早期)の心室筋遺伝子発現プロファイル検討を計画している。また、圧負荷に対する心リモデリングの違いに関しても検討をおこなう予定である。
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[Journal Article] Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling.2018
Author(s)
Tobita T, Nomura S, Fujita T, Morita H, Asano Y, Onoue K, Ito M, Imai Y, Suzuki A, Ko T, Satoh M, Fujita K, Naito AT, Furutani Y, Toko H, Harada M, Amiya E, Hatano M, Takimoto E, Shiga T, Nakanishi T, Sakata Y, Ono M, Saito Y, Takashima S, Hagiwara N, Aburatani H, Komuro I.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8
Pages: 1998
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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