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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Regulatory mechanisms of lysosome biogenesis and inflammation by SLC15A4

Research Project

Project/Area Number 17H04070
Research InstitutionNational Center for Global Health and Medicine

Principal Investigator

反町 典子  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子炎症制御プロジェクト長 (30217468)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsアミノ酸トランスポーター / マスト細胞 / リソソーム / mTORC1
Outline of Annual Research Achievements

免疫細胞に優先して発現するアミノ酸トランスポーターSLC15A4は、エンドリソソーム小胞に局在し、プロトン濃度勾配に依存して基質を小胞内腔から細胞質へと輸送する。これまでにSLC15A4がToll様受容体(TLR)7およびTLR9を介した炎症シグナルを媒介し、全身性エリテマトーデスや腸炎の病態形成に重要な役割を果たすことを報告し、そのメカニズムとしてmTORC1の活性制御を明らかにしてきた。
さらに新たにSLC15A4がアレルギー炎症に関わる可能性が見出されたことから、本研究では、そのメカニズムについて解析を行った。SLC15A4欠損マウス由来マスト細胞は、分泌顆粒の形成異常を示し、ヒスタミンをはじめとする顆粒内含有分子の増加が認められ、抗原およびIL-33による脱顆粒が著しく亢進した。SLC15A4欠損マスト細胞では、mTORC1活性の低下によってTFEBが活性化し、それによってリソソーム生合成を担う遺伝子ネットワークの活性化が認められた。マスト細胞の分泌顆粒はリソソーム関連オルガネラとして、リソソーム生合成マスタ―転写因子であるTFEBの制御を受けており、SLC15A4はmTORC1の活性制御を介してマスト細胞のリソソーム生合成を制御することが明らかとなった。
さらにマスト細胞の新しい制御機構として、内因性のI型インターフェロンがTFEBを介してリソソーム生合成系を制御し、マスト細胞の恒常性に重要な役割を果たしていることを見出し、そのメカニズムとしてSTAT3の重要性を明らかにした。I型インターフェロンは肥満細胞腫の治療に用いられているものの、詳細な作用機序は明らかではなかったが、本研究によってマスト細胞の恒常性と分泌顆粒形成という新たな作用点が明らかとなった。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (12 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] ミシガン大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      ミシガン大学
  • [Int'l Joint Research] Yeungnam University(韓国)

    • Country Name
      KOREA (REP. OF KOREA)
    • Counterpart Institution
      Yeungnam University
  • [Journal Article] A Common Signaling Pathway Leading to Degranulation in Mast Cells and Its Regulation by CCR1-ligand2020

    • Author(s)
      Chang HW, Kanegasaki S, Jin F, Deng Y, You Z, Chang JH, Kim DY, Timilshina M, Kim JR, Lee YJ, Toyama-Sorimachi N, Tsuchiya T.
    • Journal Title

      Allergy

      Volume: 75 Pages: 1371-1381

    • DOI

      10.1111/all.14186

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Type I Interferon Limits Mast Cell-Mediated Anaphylaxis by Controlling Secretory Granule Homeostasis2019

    • Author(s)
      Kobayashi T, Shimabukuro-Demoto S, Tsutsui H, Toyama-Sorimachi N.
    • Journal Title

      PLoS Biology

      Volume: 17 Pages: e3000530

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.3000530

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] オルガネラを基軸とした炎症制御機構の理解と疾患治療戦略2019

    • Author(s)
      反町典子、Nguyen Tien Dat、小林俊彦
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 72 Pages: 313-321

  • [Journal Article] リソソーム局在型アミノ酸トランスポーターを標的とした免疫難病治療への挑戦2019

    • Author(s)
      反町典子、小林俊彦
    • Journal Title

      医学のあゆみ第一土曜特集

      Volume: 271 Pages: 17-25

  • [Presentation] Unique role of an oligopeptide transporter SLC15A3 in the lung inflammation and resolution.2019

    • Author(s)
      Kobayashi, T., Nguyen-Tien D., Toyama-Sorimachi N.
    • Organizer
      The 48th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] SLC15A3 inhibits autophagy in macrophages and dendritic cells.2019

    • Author(s)
      Nguyen-Tien D., Kobayashi T., Dohmae N., Taguchi T., Toyama-Sorimachi, N.
    • Organizer
      The 48th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] Cis-interaction between NK receptor and MHC class I mediates bulk phagocytosis in macrophages.2019

    • Author(s)
      Toyama-Sorimachi, N. Tomochiko Taguchi
    • Organizer
      The 48th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] Sphingolipid microdomains in innate immune cells2019

    • Author(s)
      Noriko Toyama-Sorimachi
    • Organizer
      2nd International Conference on LipoQuality 2019 (60th ICBL Satellite Symposium)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] エンドリソソームに依存した炎症制御ー疾患横断的治療標的の探索に向けてー2019

    • Author(s)
      反町典子
    • Organizer
      免疫サマースクール2019 in 愛媛
    • Invited
  • [Remarks] 国立研究開発法人国立国際医療研究センター研究所

    • URL

      http://www.ri.ncgm.go.jp/

URL: 

Published: 2021-01-27  

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