2018 Fiscal Year Annual Research Report
Antiviral activity of amodiaquine derivatives against SFTSV
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17H04084
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
馬場 昌範 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70181039)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西條 政幸 国立感染症研究所, ウイルス第一部, 部長 (50300926)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | SFTSV / 抗ウイルス薬 / アモジアキン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成 29 年度までの研究により，重症熱性血小板減少症候群（SFTS）の原因ウイルスである SFTSV に対する in vitro 抗ウイルスアッセイ系を確立し，それを用いた薬剤のスクリーニングにより，アモジアキンに選択的な抗 SFTSV 効果を同定した。さらに，種々のアモジアキン誘導体について，それらの抗 SFTSV 効果を検討したところ，アモジアキンと比較して，抗ウイルス活性が 10 倍程度高い新規誘導体（# 90）を同定することに成功した。そこで，平成 30 年度の本研究では，# 90 について，研究代表者が in vivo 実験用に必要な量の薬剤を準備するとともに，研究分担者が国立感染症研究所において SFTSV に感受性を有する１型インターフェロン受容体ノックアウトマウスを用いた in vivo 投与実験を行った。その結果，SFTSV 感染マウスに対し，# 90 の最大量（100 mg/kg）の経口投与群においても，非投与群と比較して，有意な致死率の減少をもたらさなかった。一方で，非感染マウスの最大量投与群においても，体重減少などの有害事象が全く認められなかったため，# 90 については in vivo における薬物体内動態（経口吸収性など）に問題があるのではないかと思われた。そこで # 90 の体内動態を改善することを目的に，原体から塩体（塩酸塩）への変換を行った。次年度は #90 塩酸塩を用いて，in vitro 活性試験および in vivo 活性試験を行う予定である。
また，本研究から派生した研究成果として，米国のテキサス・バイオメディカル研究所の BSL4 施設を用いた国際共同研究を実施し，# 90 に強い in vitro 抗エボラウイルス効果を有することも明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
抗 SFTSV 薬として，開発の可能性があるアモジアキン誘導体 # 90 について，研究分担者によるマウスを用いた in vivo 治療実験に必要な大量の薬剤を準備し，予定通り，研究分担者がその薬剤を用いて，SFTSV 感染マウスに対する投与実験を実施した。ここまでは順調に研究は進んだが，上記に述べた理由により，# 90 の原体については体内薬物動態（経口吸収性など）に問題があると思われたので，さらなる実験を一時中止し，in vivo 体内動態の改善を図る対策を検討した。その結果，# 90 の塩体（塩酸塩）を以後の研究に用いることとし，# 90 原体から塩体（塩酸塩）への変換を実施した。以上のような理由もあり，# 90 の作用機序の検討や既存の抗ウイルス薬との併用実験などについては実施が遅れたため，「(3) やや遅れている」という結果になった。
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| Strategy for Future Research Activity |
# 90 塩酸塩を用いて in vitro 抗 SFTSV 活性試験を実施し，# 90 原体の結果と比較する。その結果，# 90 塩酸塩に原体とほぼ同様か，それ以上の抗 SFTSV 効果認めた場合には，研究分担者によって，再度，SFTSV 感染マウスを用いた in vivo 治療実験を実施する。これと並行して，研究代表者が #90 塩酸塩を用いて，一時中断していた作用機序の解析，既存の薬剤との併用効果，薬剤耐性ウイルスの誘導実験などを開始する。
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