2017 Fiscal Year Annual Research Report
Regulatory mechanism of immune response through metabolic reprograming of T lymphocytes
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17H04086
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
山下 政克 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00311605)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 代謝 / エピゲノム / グルタミン / α-ケトグルタル酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、まずT細胞内のアミノ酸濃度測定のための検討を行い，測定条件を確立した。続いて、T細胞抗原受容体（TCR）刺激により誘導されるCD8 T細胞内のアミノ酸変化を掲示付きに測定した。その結果，TCR刺激によりAla、Arg、Asn、Asp、Gly、Gln、Glu、Pro濃度が上昇することが分かった。一方，Cysを除くその他のアミノ酸は、減少する傾向が見られた。TCR刺激によって細胞内濃度が上昇するアミノ酸の中で，Gln濃度は最も早くかつ大きく上昇し，それは細胞外Glnに依存していることが示された。この結果は，TCR刺激により細胞外Glnが細胞内取り込まれる可能性を示唆している。これまで、細胞内Gluの上昇は、細胞外Glnに依存していることが分かっているが，その他の細胞内アミノ酸変動における細胞外Glnの役割については分かっていない。そこで，Gln濃度の上昇が他のアミノ酸濃度に及ぼす影響について現在検討を行っている。
Glnは、グルタミン代謝により細胞内でGluを経てα-ケトグルタル酸（α-KG）に変換される。そこで、Glu-α-KG経路の末梢T細胞分化における役割について解析した。CD4 T細胞in vitro 分化誘導系では， Glu-α-KG経路はTh2、Th17分化誘導に必要であることが示された。また、CD8 T細胞においては、Glu-α-KG経路がメモリー前駆細胞への分化を抑制し、エフェクター細胞への分化を促進している結果が得られた。さらに、これらのGlu-α-KG経路の作用の一端は，エピジェネティックな機構を介して発揮されている可能性が示されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的である代謝リプログラミングと転写リプログラミングのクロマチンリモデリングを介したクロストークの解明については、当初計画以上に順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は，当初計画通り代謝に直接関与する酵素群（アスパラギン合成酵素：Asns、グルタミナーゼ：Gls、アスパラギン酸アミノ基転移酵素：Got、アラニンアミノ基転移酵素：Gptなど）のT細胞特異的ノックアウトマウス及びノックアウトT細胞を解析し、T細胞分化・運命決定における役割を明らかにする。また、グルタミン代謝と解糖系がα-KGを介してクロストークしている結果を最近見いだしたことから，このクロストークのT細胞分化・機能における生理的意義について解糖系酵素の１つであるPgam1欠損T細胞およびT細胞特異的欠損マウスを用いて解析する。
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