2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of T-independent IgA class switch machinery
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17H04089
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | IgA / 腸内細菌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトの腸管は常に食餌由来の雑菌や大量の常在微生物に暴露されており、個体防御のための免疫・バリア機能が備わっている。IgA抗体は粘膜面に分泌され、病原体に対する防御に主要な役割を果たしている。さらに、IgAは腸内細菌叢の菌種組成の制御にも重要と考えられる。腸管の粘膜固有層では、濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh細胞）が介在することなくIgAへのクラススイッチが誘導される『in situクラススイッチ』と呼ばれる仕組みが存在する。in situクラススイッチは、ミエロイド系細胞や非免疫系細胞由来のレチノイン酸、BAFF、TGF-βなどにより誘導されるものの、何故、腸管にのみこれらの分子が発現するのかについてはほとんどわかっていない。申請者らの予備検討により、腸内細菌の定着に伴い短鎖脂肪酸（SCFA）濃度が腸管内で増加することがIgA誘導に重要であることが判明している。そこで、本研究ではSCFAによるIgA誘導機構の解明を試みる。
昨年度までに、SCFAはB細胞へ直接作用するわけではなく、ミエロイド系細胞に作用し、レチノイン酸産生を高めることが明らかとなった。今年度はその作用メカニズムの検証を行った。その結果、GPCRに対するリガンド活性およびHDAC阻害作用の両方がミエロイド系細胞の活性制御に重要であることを明らかにした。さらにSCFAによるIgA産生の生理的意義を検証した結果、大腸炎時におけるバクテリアの体内移行が抑制されるという結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、当初の計画どおりSCFAによるIgAクラススイッチの分子機構を明らかにすることに成功している。さらに大腸炎モデルにおいて、酪酸によるIgA産生が粘膜面のバリアとして重要であることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト細胞を用いてSCFAによるクラススイッチ促進作用がみられるか否かを検証する。これよりマウス細胞で見られた知見がヒトにも外挿できるかどうかを明らかにする。
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