2019 Fiscal Year Annual Research Report
ファーマコメタボロミクスによる薬物動態バイオマーカーの探索および実証研究
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17H04100
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
楠原 洋之 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00302612)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 健一 昭和大学, 薬学部, 教授 (60281820)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 薬物トランスポーター / 内在性バイオマーカー / ファーマコメタボロミクス / 薬物相互作用 / 体内動態 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新たに腎有機カチオントランスポーター（OCT2、MATE2－K）の内因性バイオマーカーとして同定したN1-methyladenosine(m1A)について、ゲノムワイド関連解析で示唆されたSNPおよび1000 Genomes Projectの解析結果を参照し、強い連鎖不平衡（連鎖不平衡係数R>0.9）にあるSNPsも解析対象とした。3‘UTR領域にあるSNPに対して、miRNAによる翻訳抑制を検討したが、遺伝子多型による影響を認められなかった。イントロン領域にあるSNPに対して、エンハンサー機能を有する領域を、HEK293、HepG2、HeLa細胞を用いて探索した。HepG2細胞ならびにHeLa細胞では、SNPを導入することで転写活性の低下が認められた。この領域にはSp1の結合が示唆され、当該領域の削除により活性の低下が認められた。プロベネシドを投与した検体を用いて、内在性代謝物の血漿中濃度AUCの増大ならびに腎クリアランスの低下が、用量依存的に認められ、検討した代謝物が内在性バイオマーカーとなることを確認した。
研究期間において22名の患者が登録された。イリテノカンを服用後、血漿中のイリテノカン濃度、活性代謝物SN-38、不活性化代謝物SN-38GおよびAPC濃度を測定した。個体間変動要因のバイオマーカーとして、UGT1A1、OATP1B1、BCRPの既知遺伝子多型（SNP）およびOATP1B1のバイオマーカーであるコプロポルフィリンIとIII濃度を測定した。SN-38G/SN38のAUC比はUGT1A1遺伝子型の影響を受けたが、OATP1B1 SNPの影響は認められなかった。コプロポルフィリンI濃度の高い被験者では、SN-38AUCが高いことを確認した。好中球減少と遊離形SN-38 AUCとは関連が認められたが、下痢との間には関連が認められなかった。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Alteration in the Plasma Concentrations of Endogenous Organic Anion-Transporting Polypeptide 1B Biomarkers in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Paclitaxel2020
Author(s)
Mori D, Ishida H, Mizuno T, Kusumoto S, Kondo Y, Izumi S, Nakata G, Nozaki Y, Maeda K, Sasaki Y, Fujita KI, Kusuhara H.
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Journal Title
Drug Metab Dispos
Volume: 48
Pages: 387-394
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dose-Dependent Inhibition of OATP1B by Rifampicin in Healthy Volunteers: Comprehensive Evaluation of Candidate Biomarkers and OATP1B Probe Drugs.2020
Author(s)
Mori D, Kimoto E, Rago B, Kondo Y, King-Ahmad A, Ramanathan R, Wood LS, Johnson JG, Le VH, Vourvahis M, David Rodrigues A, Muto C, Furihata K, Sugiyama Y, Kusuhara H
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Journal Title
Clin Pharmacol Ther
Volume: 107
Pages: 1004-1013
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Elucidation of N 1-methyladenosine as a Potential Surrogate Biomarker for Drug Interaction Studies Involving Renal Organic Cation Transporters2019
Author(s)
Miyake T, Mizuno T, Takehara I, Mochizuki T, Kimura M, Matsuki S, Irie S, Watanabe N, Kato Y, Ieiri I, Maeda K, Ando O, Kusuhara H.
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Journal Title
Drug Metab Dispos
Volume: 47
Pages: 1270-1280
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Comprehensive comparison of the effect of three doses of an OATP1B inhibitor, rifampicin, on the plasma concentrations of twenty-eight endogenous compounds in healthy volunteers2019
Author(s)
Hiroyuki Kusuhara,Daiki Mori, Emi Kimoto, Brian Rago, Yusuke Kondo, Amanda King-Ahmad, Ragu Ramanathan, Linda S. Wood, Jillian G. Johnson, Vu H. Le, Manoli Vourvahis, A. David Rodrigues, Chieko Muto, Kenichi Furihata, Yuichi Sugiyama
Organizer
日本薬物動態学会第34回年会
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