2019 Fiscal Year Annual Research Report
Translational control in cancer stem cells and drug discovery
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17H04107
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
諫田 泰成 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 部長 (70510387)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 乳癌 / 幹細胞 / 自己複製 / 翻訳制御 / リボソームフットプリント |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、乳癌など固形癌においても既存の薬剤に対して抵抗性を示す「癌幹細胞」が存在し、 抗がん剤による治療後も数％の癌幹細胞が残存して癌が再発あるいは転移することが明らかになってきた。従って、癌を根治するためには癌幹細胞を標的とした新たな治療薬の開発が期待される。 しかしながら、癌幹細胞を直接標的とする医薬品は実現していない。申請者は、これまで乳癌幹細胞の解析を進めて、翻訳制御因子Xが乳癌幹細胞に高発現しており腫瘍形成に関与する可能性を明らかにした。そこで、本研究では、リボソームに結合するRNA を次世代シークエンスで網羅的に解析するリボソームフットプリント法を用いて、癌幹細胞において翻訳が亢進するタンパク質を同定し、その機能解明を目指す。
本年度は、前年度までに同定した標的因子Aのタンパク質発現量を確認後、その下流シグナルについて検討した。まず、標的因子Aの過剰発現では既存の幹細胞シグナルに対して影響が認められなかったことから、新たな自己複製シグナルが関与していることが示唆された。次に、標的因子Aのさらに下流で作用するシグナルを検討するために、翻訳制御因子Xを過剰発現させた細胞、標的因子Aを過剰発現させた細胞、標的因子Aをノックダウンさせた細胞を用いて、RNAシークエンシングによる網羅的な遺伝子解析を行った。その結果、共通の遺伝子を取得した。その中で、一つずつノックダウンによるスクリーニングを行ったところ、最終的に、標的因子Aの下流で乳癌幹細胞の増殖を誘導する遺伝子Bにのみ絞り込むことに成功した。非常に興味深いことに、遺伝子Bは、正常な乳腺上皮細胞と比べて、悪性度の高い乳癌細胞株や患者由来の乳癌細胞において選択的に発現が亢進しており、診断につながる可能性が示唆された。
以上の結果から、翻訳制御を介して癌幹細胞の増殖を誘導する新たなシグナル伝達経路を明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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