変動するヒエラルキーに着目した消化器癌治療法～マウスからヒト可視化モデルへ～

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04157
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福田 晃久 京都大学, 医学研究科, 講師 (70644897)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 癌

Outline of Annual Research Achievements

癌の進展過程では、癌幹細胞を頂点とする階層性と分化・脱分化を生じる可塑性が併存し、癌組織のヒエラルキーがダイナミックに変動する。本研究では、以下の検討を通じて消化器癌の癌幹細胞動態と可塑性の本態に迫るとともに、ヒト消化器癌に対する臓器横断的な新規治療法の実現を目指した。
（１）階層性を活かし、癌幹細胞を標的とする消化器癌治療の検討：癌幹細胞に特異的に高発現する因子の機能喪失や阻害が、マウス腸腫瘍、膵腫瘍に及ぼす影響を遺伝子改変モデルマウス、ヒト消化器癌細胞株で解析した。また新規癌幹細胞マーカーの欠失が腸腫瘍、膵腫瘍に与える影響を、細胞系譜解析を併用して検討した。
（２）可塑性を活かし、分化を誘導する消化器癌治療の検証：クロマチンリモデリング制御因子SWI/SNF複合体の腸腫瘍、膵腫瘍における役割を遺伝子改変モデルマウスを用いて検証した。またSWI/SNF複合体がクロマチンリモデリングを介して制御する標的下流因子の転写復活によって、マウス腸腫瘍、膵腫瘍がどのように変化するかを検証した。
（３）生体外培養系と可視化技術を用い、ヒト消化器癌への応用を目指す展開：ヒト消化器癌3次元スフェロイド培養系、PDXモデルのバンキングを進めた。また、癌幹細胞マーカー、およびレポーターコンストラクトを挿入した癌幹細胞動態可視化3次元スフェロイドも作成することができた。これらの実験系を用いて、上記（１）、（２）のマウスモデル等の検討から得られたシーズの効果を一部検証することができた。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis. (2020)
  • Author(s): Kakiuchi N, Yoshida K, Uchino M, Kihara T, Akaki K, Inoue Y, Seno H, Ogawa S, et al.
  • Journal Title: Nature. Volume: 577 Pages: 260-265
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1856-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epithelial EP4 plays an essential role in maintaining homeostasis in colon. (2019)
  • Author(s): Matsumoto Y, Nakanishi Y, Yoshioka T, Yamaga Y, Masuda T, Fukunaga Y, Sono M, Yoshikawa T, Nagao M, Araki O, Ogawa S, Goto N, Hiramatsu Y, Breyer RM, Fukuda A, Seno H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Pages: 15244-
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51639-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lineage tracing and targeting of IL17RB+ tuft cell-like human colorectal cancer stem cells. (2019)
  • Author(s): Goto N, Fukuda A, Yamaga Y, Yoshikawa T, Maruno T, Maekawa H, Inamoto S, Kawada K, Sakai Y, Miyoshi H, Taketo MM, Chiba T, Seno H.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 116 Pages: 12996-13005
  • DOI: 10.1073/pnas.1900251116
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hes1 plays an essential role in Kras-driven pancreatic tumorigenesis. (2019)
  • Author(s): Nishikawa Y, Kodama Y, Shiokawa M, Matsumori T, Marui S, Kuriyama K, Kuwada T, Sogabe Y, Kakiuchi N, Tomono T, Mima A, Morita T, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Uza N, Uesugi M, Kageyama R, Chiba T, Seno H.
  • Journal Title: Oncogene. Volume: 38 Pages: 4283-4296
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0718-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bmi1 marks gastric stem cells located in the isthmus in mice. (2019)
  • Author(s): Yoshioka T, Fukuda A, Araki O, Ogawa S, Hanyu Y, Matsumoto Y, Yamaga Y, Nakanishi Y, Kawada K, Sakai Y, Chiba T, Seno H.
  • Journal Title: J Pathol. Volume: 248 Pages: 179-190
  • DOI: 10.1002/path.5244
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The role of tuft cell-like tumor/cancer cells in intestinal tumors. (2019)
  • Author(s): 妹尾浩、後藤規弘、福田晃久
  • Organizer: 第78回日本癌学会総会