2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the pathogenesis of intractable inflammatory bowel diseases: the role of innate lymphoid cells in the mucosal immune system
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17H04159
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
飯島 英樹 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90444520)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 隆弘 大阪大学, 医学系研究科, 特任講師(常勤) (30648184)
新崎 信一郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60546860)
林 義人 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80647123)
辻井 芳樹 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (80795170)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 小腸粘膜障害 / 粘膜免疫 / ケモカインレセプター / 非ステロイド系消炎鎮痛薬 / 腸内細菌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸内微生物は生体と共生し、腸管粘膜免疫との相互関係により腸管の恒常性が制御されている。その腸管粘膜免疫系において、特にIL-22を産生する自然リンパ球(innate lymphoid cell: ILC) Type 3(ILC3)が恒常性の維持に重要な役割を果たすことが知られているが、免疫担当細胞のホーミングとの関連は明らかになっていない。本研究では、リンパ球の腸管でのホーミングに関わるケモカインレセプターCCR7の欠損マウスを用いて非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAIDs)による小腸粘膜障害に及ぼす影響を解析した。CCR7欠損マウスでは、NSAIDs起因性小腸粘膜障害が野生型マウスに比較して増悪しており、CCR7欠損マウスのCD103陽性樹状細胞ではIL-22に対して拮抗的に働くIL-22 binding protein(BP)の産生が増加していた。また、CCR7欠損マウスでは、IL-22により誘導され上皮の再生に関わるReg1発現の低下が認められるとともに腸内細菌の顕著な変化が確認された。IL-22BPの主な発現細胞はCD103陽性樹状細胞であることが確認されたが、CCR7欠損マウスから分離したCD103陽性樹状細胞と、野生型マウスから分離したCD103陽性樹状細胞をマウスに移入してインドメタシン腸炎を作成したところ、CCR7欠損マウスから分離した細胞を移入した群の方が野生型マウスから分離した細胞を移入した群に比べて有意な小腸粘膜障害の増悪を認めた。以上の事から、CCR7欠損マウスにおいて誘導されるIL-22BP高産生性樹状細胞が小腸粘膜傷害の増悪に関わるという新たな知見が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、CCR7欠損マウスでは野生型マウスに比較して、インドメタシン投与によるNSAIDs起因性小腸粘膜障害が増悪するという新たな知見を得た。そのメカニズムとして、CCR7欠損マウスではIL-22に対して拮抗的に働くIL-22 binding protein(IL-22BP)を産生するCD103陽性樹状細胞の増加がおこることによりILC3の作用が減弱されることが示唆された。CCR7欠損マウスでは上皮の再生に関わるReg1発現の低下も認められ、CCR7欠損マウス細胞の移入実験でも腸管炎症の増悪が確認された。以上の事から、本研究では自然リンパ球が産生するIL-22/IL-22BPによる免疫制御機構とその破綻による腸管粘膜炎症制御を新たな角度から解明したものであり、当初の計画通り研究が進行している。さらに、CCR7欠損下での腸内細菌叢の変化という新たな知見も得られており、おおむね順調に研究が進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までの研究において、小腸粘膜傷害誘導マウスの腸内容物のメタゲノム解析を行ない、CCR7欠損マウスにおいて高度な腸内細菌叢の変化が確認されたが、さらに詳細に細菌叢の変化を検討する。また、IL-22 BP発現、粘膜バリア蛋白の発現、腸内細菌叢の変化の関係をさらに詳細に解析する。
これまでのCCR7欠損マウスにおけるNSAIDs小腸炎の変化、樹状細胞、リンパ球などの免疫系の変化、粘膜防御系バリア蛋白の変化、腸内細菌叢についての研究結果をまとめ、英文学術誌に発表することを予定している。
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[Journal Article] Novel mass spectrometry-based comprehensive lipidomic analysis of plasma from patients with inflammatory bowel disease2020
Author(s)
S. Iwatani, H. Iijima, Y. Otake, T. Amano, M. Tani, T. Yoshihara, T. Tashiro, Y. Tsujii, T. Inoue, Y. Hayashi, K. Takeda, A. Hayashi, S. Fujita, S. Shinzaki and T. Takehara
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol
Volume: in press
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Endoscopic alterations in Peyer's patches in patients with ulcerative colitis: A prospective, multicenter study2019
Author(s)
S. Hiyama, H. Iijima, Y. Sakakibara, T. Yamada, A. Mukai, Y. Otake, T. Yamaguchi, M. Araki, S. Kawai, Y. Tsujii, T. Inoue, Y. Hayashi, S. Shinzaki, T. Takehara
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Novel Predictive Nomogram for Early Endoscopic Recurrence after Intestinal Resection for Crohn's Disease2019
Author(s)
A. Ikeda, N. Miyoshi, S. Fujino, H. Iijima, H. Takahashi, N. Haraguchi, J. Nishimura, T. Hata, C. Matsuda, Y. Doki, M. Mori, T. Mizushima
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Journal Title
Digestion
Volume: 100(4)
Pages: 269-276
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Usefulness of intestinal real-time virtual sonography in patients with inflammatory bowel disease2019
Author(s)
Kawai, S. Iijima, H. Shinzaki, S. Hiyama, S. Yamaguchi, T. Araki, M. Iwatani, S. Shiraishi, E. Mukai, A. Inoue, T. Tsujii, Y. Hayashi, Y. Tsujii, M. Takehara, T.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol.
Volume: 34(10)
Pages: 1743-1750
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Strategy of selecting anti-TNF agent in patients with Crohn's Disease: A multi-center retrospective cohort study by the Osaka Gut Forum2020
Author(s)
Amano T. ,Shinzaki S., Tashiro T. , Otake Y. , Tani M. , Yoshihara T., Iwatani S, Inoue T., Tsujii Y., Hayashi Y., Iijima H., Takehara T.
Organizer
ECCO
Int'l Joint Research
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[Presentation] FECAL MICROBIOTA RELATED TO THE SEASONAL AGGRAVATION OF IBD2020
Author(s)
M. Tani, S. Shinzaki, T. Tashiro, T. Amano, Y. Ootake, T. Yoshihara, S. Iwatani, Y. Tsujii, Y. Hayashi, T. Inoue, H. Iijima and T. Takehara
Organizer
Digestive Disease Week
Int'l Joint Research
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[Presentation] USEFULNESS OF LEUCINE-RICH ALPHA-2-GLYCOPROTEIN (LRG) TO MONITOR THE EFFICACY OF ADALIMUMAB TREATMENT IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS (PLANET STUDY)2019
Author(s)
H. Iijima, S. Mizuno, S. Shinzaki, K. Matsuoka, H. Tanaka, F. Takeshima, S. Kato, T. Torisu, M. Nakagawa, S. Nakamura, N. Yoshimura, T. Kobayashi, A. Shiotani, F. Hirai, S. Hiraoka, M. Matsuura, Y. Suzuki, M. Watanabe, T. Takehara, T. Matsumoto, T. Naka, T. Kanai
Organizer
UEGW
Int'l Joint Research
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[Presentation] TARGETED LIPIDOMIC ANALYSIS OF THE PLASMA OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE PATIENTS2019
Author(s)
S. Iwatani, H. Iijima, T. Amano, Y. Otake, M. Tani, T. Yoshihara, Y. Tsujii, Y. Hayashi, T. Inoue, S. Shinzaki, A. Hayashi, S. Fujita and T. Takehara
Organizer
Digestive Disease Week
Int'l Joint Research
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[Presentation] LYSOPHOSPHATIDYLSERINE DETERIORATES MURINE TNBS-INDUCED COLITIS2019
Author(s)
Y. Otake, S. Shinzaki, H. Iijima, T. Amano, M. Tani, T. Yoshihara, S. Iwatani, Y. Tsujii, Y. Hayashi, T. Inoue, H. Akio, F. Setsuko and T. Tetsuo
Organizer
Digestive Disease Week
Int'l Joint Research
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[Presentation] USEFULNESS OF SERUM LEUCINE-RICH ALPHA-2-GLYCOPROTEIN (LRG) FOR MONITORING THE EFFICACY OF ADALIMUMAB TREATMENT IN PATIENTS WITH CROHN'S DISEASE (PLANET STUDY)2019
Author(s)
S. Shinzaki, K. Matsuoka, H. Iijima, S. Mizuno, H. Tanaka, F. Takeshima, S. Kato, T. Torisu, T. Nakagawa, S. Nakamura, N. Yoshimura, T. Kobayashi, A. Shiotani, F. Hirai, S. Hiraoka, M. Matsuura, Y. Suzuki, M. Watanabe, T. Takehara, T. Matsumoto, T. Naka and T. Kanai
Organizer
UEGW
Int'l Joint Research
