2018 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝学的形質に基づいた肝発癌モデルの樹立と個別化免疫療法の確立
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17H04160
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
巽 智秀 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20397699)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小玉 尚宏 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10623275)
阪森 亮太郎 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10644685)
疋田 隼人 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20623044)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 腫瘍免疫 / ドライバー遺伝子 / 肝細胞癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、肝癌の多様な遺伝学的形質をバイオマーカーとした肝癌個別化免疫療法の実現を目的とする。この為、様々なドライバー遺伝子変異を有した肝癌マウスモデルを作製し、肝癌の免疫学的解析を通じて、各種ドライバー遺伝子変異が免疫調節分子やネオアンチゲン産性、免疫細胞動態に与える影響を検討する。本年度はC57BL6/Jの遺伝的バックグラウンドを有するp53欠損マウスから単離した肝前駆細胞にMycを導入することによって不死化された肝前駆細胞株を用いて実験を行った。まずこの細胞株にAktをレンチウイルスにより導入した後シングルクローン株を樹立した。この細胞株を免疫正常なC57BL6/Jマウスの肝臓に同種同所移植（シンジェニックオルソトピックグラフト）を行ったところ、約１ヶ月例で高分化な肝細胞癌を形成した。そこでこのマウスの非癌部肝臓におけるリンパ球並びにTILの解析を行った。非癌部肝臓においてコントロール肝と比し、CTLの増加とCTLにおけるPD-1などの疲弊マーカーの発現上昇を認めた。これらのことから、肝細胞癌において、p53経路やPI3K/Akt経路の活性化が腫瘍微小環境における腫瘍免疫に対して抑制作用を有する可能性が示唆された。来年度はシンジェニックオルソトピックグラフトを中心として、発癌ドライバーの異なる細胞株を樹立し、それらの肝発癌モデルでの各種免疫解析を行うことで、ドライバー遺伝子の違いが免疫動態に与える影響を検討していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の検討において、ハイドロダイナミック法を用いた癌遺伝子の生体内導入による肝発癌モデルは発癌までに要する時間が想定よりも長いため、研究の進捗に遅れが出ていた。本年度はシンジェニックオルソトピックグラフトを用いた検討に切り替えることで、比較的短期間で腫瘍形成が認められ、免疫解析までの時間を短縮することができ、遅れを挽回してきていると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度はシンジェニックオルソトピックグラフトを中心として、発癌ドライバーの異なる細胞株を樹立し、それらの肝発癌モデルでの各種免疫解析を行うことで、ドライバー遺伝子の違いが免疫動態に与える影響を検討していく。
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