2018 Fiscal Year Annual Research Report
骨格筋由来分泌蛋白を標的とした心血管病の病態解明と治療法の開発
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17H04175
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
大内 乗有 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (00595514)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大橋 浩二 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (10595515)
柴田 玲 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (70343689)
室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 虚血性心疾患 / 運動療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、運動により発現制御される骨格筋由来分泌蛋白「マイオカイン」であるマイオネクチンに着目し、マイオネクチンによる心血管系制御機構を個体レベルで明らかにし、その分子機構を細胞レベルで解明すること目的としている。現時点で以下のような実験の結果を得ている。
1. 心筋虚血再灌流モデルにおいてマイオネクチン欠損マウスは対照マウスと比べて心筋虚血再灌流後の心筋梗塞巣が有意に増大しており、心収縮能がさらに低下していた。また、マイオネクチン欠損マウスは対照マウスと比べて虚血心筋における心筋細胞のアポトーシス増加と炎症性サイトカイン(TNF, IL-6など)の発現増加を認めた。
2. 骨格筋特異的マイオネクチン過剰発現マウスを作製した。マイオネクチン過剰発現マウスと対照マウスに対して心筋虚血再灌流モデルを作製したところ、マイオネクチン過剰発現により心筋虚血再灌流後の心筋梗塞巣が縮小していた。以上より、マイオネクチンは心筋虚血再灌流障害に防御的に作用すると考えられた。
3. 培養心筋細胞を用いてマイオネクチンのアポトーシスに対する作用を検討したところ、リコンビナントマイオネクチン蛋白の添加は低酸素再酸素化状態でのアポトーシスを抑制した。マイオネクチンはスフィンゴシン1リン酸の産生を増加させ、サイクリックAMP/Akt経路を活性化し、アポトーシスを抑制していた。
4. 培養マクロファージを用いてマイオネクチンの炎症反応に対する作用を検討したところ、マイオネクチン蛋白の前処理はLPS添加による炎症性サイトカインの発現増加を抑制した。マイオネクチンによる抗炎症作用にもスフィンゴシン1リン酸の産生増加に伴うサイクリックAMP/Akt経路の活性化が関与していた。以上より、マイオネクチンによる心筋保護機序が明らかになってきた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現時点では、マイオネクチン欠損マウスと骨格筋特異的マイオネクチン過剰発現マウスの作製に成功している。そして、マイオネクチン欠損マウスを用いたマウス心筋虚血再灌流モデルにおいては、内因性マイオネクチンは抗アポトーシス作用と抗炎症作用を有し、急性心筋虚血障害に対して防御的に働くと示唆された。また、骨格筋特異的マイオネクチン過剰発現マウスを用いた解析においてもマイオネクチンは心筋虚血障害に対して保護作用を有すると示唆された。培養細胞を用いた検討では、マイオネクチンは心筋細胞のアポトーシスとマクロファージでの炎症反応を抑制し、これらに関するシグナル経路も明らかになりつつある。従って、マイオネクチンの心血管疾患に対する作用と分子機序は細胞レベルと個体レベルで明らかになりつつある。これらの達成度は当初の研究計画の予定を考えると順調であると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
心血管疾患におけるマイオネクチンの役割と分子機構を明らかにするため、H30年度までの研究成果を踏まえて、以下の解析を行う。
1.H30年度までに、マイオネクチン欠損マウスとマイオネクチン過剰発現マウスを用いた検討にてマイオネクチンの心筋虚血障害に対しての保護作用が明らかになった。今後は、遺伝子欠損系と遺伝子過剰発現系を用いて、心筋虚血モデルの作成を継続し、個体レベルでのマイオネクチンによる心筋保護作用の作用機序とそのシグナル伝達機構をより詳細に解明する。
2.H30年度までに、マイオネクチンは培養心筋細胞に対して抗アポトーシス作用とマクロファージに対して抗炎症作用を有することが明らかになった。さらにこれらの作用に関連するシグナル経路が明らかになりつつある。今後は、培養細胞系を用いて、マイオネクチンのさらなる機能解析とより詳細なシグナル伝達機序を解明する。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Myonectin is an exercise-induced myokine that protects the heart from ischemia-reperfusion injury.2018
Author(s)
Otaka N, Shibata R, Ohashi K, Uemura Y, Kambara T, Enomoto T, Ogawa H, Ito M, Kawanishi H, Maruyama S, Joki Y, Fujikawa Y, Narita S, Unno K, Kawamoto Y, Murate T, Murohara T, Ouchi N.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 123
Pages: 1326-1338.
DOI
Peer Reviewed
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