2017 Fiscal Year Annual Research Report
新規免疫学的バイオマーカーを用いた画期的免疫チェックポイント阻害治療の開発
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17H04184
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
各務 博 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30418686)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
萩原 弘一 自治医科大学, 医学部, 教授 (00240705)
小林 国彦 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30205455)
石田 博徳 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (70274587)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害薬 / CD4 T細胞エフェクター / 制御性T細胞 / T細胞免疫モニタリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規免疫学的バイオマーカーを用いた画期的免疫チェックポイント阻害治療の開発を行う本研究では、当初以下の研究計画を立てていた。
1. CD4 Teff/Treg ratio をバイオマーカーとした非小細胞肺癌に対する Nivolumab2次治療・第二相臨床試験の実施。2. PD-1/PD-L1 免疫チェックポイント阻害薬有効例の PBMC CD4 Teff/Treg ratio を経時的に観測するコホート研究の実施。3. 末梢血 CD4 Teff cell, CD8 Teff cell をクローニングし、抗腫瘍効果に直結する特異的エフェクターCD4T cell が認識する neo-antigen を明らかとするためのバイオバンクを構築する。4. 末梢血CD4Teffcellと腫瘍組織内浸潤CD4Tcellが同じneo-antigenを認識するものであることをTCRレパトア解析を用いて明らかとする。
平成２９年度に予定通り、既治療非小細胞肺癌を対象としたニボルマブ第二相臨床試験を企画、実施した。この臨床試験において多施設から収集した末梢血単核球（PBMC）検体を用いて新規免疫学的バイオマーカーのバリデーションを行う予定としている。現在までに95名の症例集積を終了しており、平成３０年度に解析を行う予定としている。ニボルマブ、ペンブロリツマブ治療を受けている非小細胞肺癌患者を対象として、PBMCを用いたT細胞monitoringを行うコホート研究を実施している。これに加え、放射線治療前後、細胞傷害性抗癌剤治療前後、EGFR-TKI治療前後といった既存肺癌治療がT細胞免疫に及ぼす影響を解析するコホート研究も実施している。PBMCバイオバンク化はすでに進んでいる。TCRレパトア解析、がん抗原エピトープ解析は平成３０年度以降に行う予定としている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初計画していたPBMC バイオマーカー検証を目的とする第二相臨床試験の症例集積は、臨床試験開始後５ヶ月という予測を遥かに上回る短期間に終了している。平成30年度に全体の解析が終了し、平成３１年ASCOにおいて研究成果発表を予定している。
免疫チェックポイント阻害薬のみでPBMC解析を行う予定としていたが、今後Ⅲ期非小細胞肺癌化学放射線療法後抗PD-L1抗体治療が保険適応となる予定であることを鑑み、胸部放射線治療により生じるT細胞免疫状態変化を末梢血検体から評価する臨床研究を開始することができた。この解析結果により、放射線治療がT細胞プライミング相に影響を与え、本研究テーマである新規免疫学的バイオマーカーにより評価可能であることが明らかとなってきた。これは、当初予測した以上の成果である。
平成30年下半期からは、放射線化学療法後抗PD-L1抗体治療における免疫学的バイオマーカーの性能を検証する臨床試験を行う予定となっている。
免疫チェックポイント阻害薬における、長期無増悪生存マーカー開発に着手している。１年以上の検体集積により、長期病勢増悪を認めない患者と末梢血T細胞免疫の相関を評価できる環境が整いつつある。
MHC classⅡ拘束性がん抗原エピトープ解析研究についても、手術検体の集積などが進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
免疫チェックポイント阻害薬治療を受けた患者に特徴的な、無効群、長期無増悪生存群をそれぞれ層別化可能なバイオマーカーとして、PBMCから得られたT細胞分画比率、その細胞群に表出される分子を因子を用いたT細胞免疫評価式の構築を進めている。臨床試験において得られた早期病勢増悪イベント、長期無増悪生存イベントを予測する回帰式としてこれを得ている。
この無効群、長期無増悪生存群を示す因子となるT細胞分画及び分子は、抗腫瘍T細胞免疫のクリティカルポイントであると考えられる。
上記細胞分画、分子メカニズムをリン酸化シグナルアレイ、メチル化アレイ、ゲノム解析などを用いて明らかにするとともに、これらのクリティカルポイントを制御し、無効型を長期無増悪生存型に変容させることを目的とする治療法について検討をすすめる。
長期無増悪生存群を示すT細胞分画が認識するがん抗原エピトープを明らかとし、個別化がんワクチン療法に結びつける。
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