Development of a new therapy for lifestyle-related CKD targeting autophagy recycling system

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04188
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 猪阪 善隆 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00379166)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 友則 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, センター長 (00631300) ; 高橋 篤史 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (10704786) ; 高畠 義嗣 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30403075)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: オートファジー

Outline of Annual Research Achievements

増加の一途を辿る生活習慣病に起因する慢性腎臓病(CKD)の進展にも慢性炎症が関与していると考えられており、慢性炎症を伴うCKD進展の病態を解明し、治療法を開発することは急務である。本研究では、生活習慣病によるCKD進展の共通したメカニズムとして、老廃物や異常オルガネラの増加により、①リソソームによる消化の停滞⇒②オートファジーリサイクリング障害⇒③ストレス下でのオートファジー活性化不足によるインフラマソームの誘導という仮説を検証することが本研究の目的である。高リン血症モデルを用いて、高リン食負荷により定常レベルのオートファジーfluxはむしろ亢進しているが、飢餓ストレスに対するオートファジーfluxは抑制されている。高リン負荷によりミトコンドリアの膜透過性が亢進するため、ミトコンドリアの膜電位が低下し、活性酸素が産生されることが判明した。一方、必ずしも細胞保護的になるとは限らないことを我々は確認している。オートファジーを抑制するRubiconの遺伝子を近位尿細管細胞特異的にノックアウトしたマウスでは、尿細管細胞でのオートファジー活性は上昇するが、意外なことに、このマウスは尿細管細胞に多層化したリン脂質を含む、拡張したリソソームが蓄積する。オートファジー活性が亢進することにより、細胞膜からリソソームへのリン脂質の動員が促進されることにより、リソソームへの負荷が増大し、リソソームにリン脂質が蓄積すると考えられた。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。