2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of defective neural communication in motor neuron diseases
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17H04195
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋詰 淳 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00637689)
井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (90710103)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 運動ニューロン疾患 / エクソサイト-シス / インスリン / カルシウムチャンネル / Src |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）運動ニューロン変性における細胞間コミュニケーション異常の分子機構解明
前年度までの検討において、膵臓ベータ細胞においてTDP-43がCaチャンネル（Cacna1c）の発現調整を介してインスリンのexocytosisを制御していることが明らかとなったため、本年度はTDP-43 FloxマウスとRIP-Cre Tgマウスを交配して得た膵ベータ細胞特異的TDP-43ノックアウトマウスの解析を行った。その結果、膵臓ベータ細胞におけるTDP-43の喪失により糖負荷時のインスリン分泌が低下するとともに耐糖能が悪化することが明らかとなった。また、膵臓ベータ細胞においてCacna1cのmRNAレベルが低下することも示された。以上から、てTDP-43がCaチャンネルの発現調整を介してインスリンのexocytosisを制御していることがvivoでも証明された。以上の成果をJ Clin Invest誌に発表した。
（２）神経活動による運動ニューロン・骨格筋システム変性の時空間的病態変化の解析
球脊髄性筋萎縮症（SBMA）モデルマウスの脊髄・骨格筋サンプルを用いた網羅的リン作家シグナル解析を行い、発症前から運動ニューロンと骨格筋においてSrcのリン酸化が亢進していることを明らかにした。Src阻害薬であるA419259 trihydrochlorideをマウスに投与したところ、運動機能の改善が見られ、病理学的にも運動ニューロンや骨格筋の萎縮が抑制された。次にSBMAの病態においてSrcが活性化する機序を明らかにするために、SBMA細胞モデル（AR-97Q）を用いてARとSrcの結合を阻害したところSrcのリン酸化が低下したため、Srcの活性化にはARとSrcの相互作用が重要であることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Unveiling synapse pathology in spinal bulbar muscular atrophy by genome-wide transcriptome analysis of purified motor neurons derived from disease specific iPSCs.2020
Author(s)
Onodera K, Shimojo D, Ishihara Y, Yano M, Miya F, Banno H, Kuzumaki N, Ito T, Okada R, de Araujo Herculano B, Ohyama M, Yoshida M, Tsunoda T, Katsuno M, Doyu M, Sobue G, Okano H, Okada Y.
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Journal Title
Mol Brain.
Volume: 19
Pages: 18
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy.2019
Author(s)
Iida M, Sahashi K, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Tsutsumi Y, Noda S, Murakami A, Onodera K, Okada Y, Nakatochi M, Tsukagoshi Okabe Y, Shimizu S, Mizuno M, Adachi H, Okano H, Sobue G, Katsuno M.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 19
Pages: 4262
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] TDP-43 regulates early-phase insulin secretion via CaV1.2-mediated exocytosis in islets.2019
Author(s)
Araki K, Araki A, Honda D, Izumoto T, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Iguchi Y, Hara A, Ikumi K, Kawai K, Ishigaki S, Nakamichi Y, Tsunekawa S, Seino Y, Yamamoto A, Takayama Y, Hidaka S, Tominaga M, Ohara-Imaizumi M, Suzuki A, Ishiguro H, Enomoto A, Yoshida M, Arima H, Muramatsu SI, Sobue G, Katsuno M.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 130
Pages: 3578-3593
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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