2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of next-generation therapy based on comprehensive molecular pathology of neurodegenerative diseases
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17H04196
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
阿部 康二 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (20212540)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 康之 岡山大学, 大学病院, 講師 (20746854)
山下 徹 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (60644408)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / 酸化ストレス / 核細胞質輸送障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は神経変性疾患の包括的分子病態解明のため、ニューロン変性の原因である酸化ストレスと、近年難治性神経疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）で報告されている、核細胞質輸送障害および蛋白ゲル化異常とに関連する分子機構を明らかにし、臨床的に有用性の高い次世代型治療法の開発研究を推進することが目的である。計画している具体的な研究項目は主に、①基礎研究での、大脳低還流アルツハイマー病（AD）マウス、Asidanモデルマウス、大脳低還流パーキンソン病（PD)ラット、酸化ストレスマーカー発現ALSモデルマウスにおける、酸化ストレス・核細胞質輸送関連蛋白・蛋白ゲル化の病態解析と次世代型治療薬の開発、②臨床研究での、AD患者大脳、Asidan患者小脳・脊髄、PD患者脳幹・基底核、ALS患者脊髄におけるPETによる血流・糖代謝・酸化ストレスマーカー変化の解析、剖検組織による酸化ストレス・核細胞質輸送関連蛋白・蛋白ゲル化異常の解析である。基礎研究においては、酸化ストレス可視化ALSモデルマウスとして、0KD×S0D1 double Tgマウスの確立をした。0KD×S0D1 double Tgマウスは、酸化ストレスを可視化できる0KDマウスとALSモデルマウスであるG93A-S0D1マウスをかけあわせて作成し、ALS病態における酸化ストレスの経時的変化の解析をLuciferase発光の観察（in vivo imaging)により行った。ALS発症前（運動障害出現前、12週齢）、ALS発症早期（15週齢）、ALS発症後期（18週齢）において、in vivo imagingを行い、同時期にマウス体重およびRotarod法により運動機能を評価した。臨床研究においては、ALS患者脳および脊髄における血流および糖代謝をPET検査で評価し、ALS頸髄において糖代謝が亢進していることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
基礎研究においては、酸化ストレス可視化ALSモデルマウスとして、0KD×S0D1 double Tgマウスの確立をした。0KD×S0D1 double Tgマウスは、酸化ストレスを可視化できる0KDマウスとALSモデルマウスであるG93A-S0D1マウスをかけあわせて作成し、ALS病態における酸化ストレスの経時的変化の解析をLuciferase発光の観察（in vivo imaging)により行った。ALS発症前（運動障害出現前、12週齢）、ALS発症早期（15週齢）、ALS発症後期（18週齢）において、in vivo imagingを行い、15週齢から18週齢になるにしたがい、脊髄および下肢筋の酸化ストレス発現増強を認めた。また、同時期にマウス体重およびRotarod法により運動機能を評価し、15週齢から18週齢になるに従い運動機能低下を認めた。また18週齢において、マウス眼静脈から採血を行い、血液酸化ストレスマーカーおよび抗酸化マーカー（dROMsテスト、0XY吸着テスト）について解析中である。臨床研究においては、ALS患者脳および脊髄における血流および糖代謝をPET検査で評価し、ALS頸髄において糖代謝が亢進しているが、血流増加を認めないことを確認した。よって、ALS頸髄においては血流と糖代謝のアンカップリングが起こっていることが判明した。またALS頸髄における糖代謝亢進はALS症状の重症度と相関を認めた。以上よりALS病態には頸髄の糖代謝の亢進と血流増加を認めないアンカップリングが関与していることが判明した。
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| Strategy for Future Research Activity |
基礎研究において、①大脳低還流ADマウス(APP)モデル、②Asidanマウス（GGCCTG リピート延長NOP56）モデル、③大脳低還流PD（6-OHDA投与）ラット、④酸化ストレス可視化ALSモデル（OKD×SOD1 double Tg）マウスにおける、酸化ストレス・核細胞質輸送関連蛋白・蛋白ゲル化の病態解析と新規治療薬の開発。臨床研究において、⑤AD患者大脳、Asida患者小脳・脊髄、PD患者脳幹・基底核、ALS患者脊髄における血流・糖代謝変化と酸化ストレスマーカーイメージングのPET解析と、血液検体での酸化ストレス解析と次世代型ペプチド解析、および剖検組織による核細胞質輸送関連蛋白・蛋白ゲル化異常の解析を進める予定である。基礎研究においては、酸化ストレス可視化ALSモデルマウスとして、0KD×S0D1 double Tgマウスの確立および酸化ストレスの経時的変化の解析（Luciferase発光の観察、in vivo imaging)、マウス体重およびRotarod法による運動機能評価をしたので、今後は、18週齢におけるマウス血液サンプルにより、血液酸化ストレスマーカーおよび抗酸化マーカー（dROMsテスト、0XY吸着テスト）について解析する。また18週齢においてマウス脊髄および下肢筋肉のサンプリングも行い、酸化ストレスマーカーの発現を組織学的に解析する。臨床研究においては、ALS患者脊髄においてPET検査で血流および糖代謝変化を調べたので、Cu-ATSMなどの核種を用い、酸化ストレスイメージングをPET検査にて行う。また患者血液を用い酸化ストレスマーカーおよび抗酸化マーカーを測定する（dROMsテスト、BAPテスト、OXY吸着テスト）。さらに患者血液検体で、次世代型ペプチド解析をBlotchip-MS法（プロトセラ社製）を用い行う。
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[Journal Article] Potential multisystem degeneration in Asidan patients.2017
Author(s)
Ohta Y, Yamashita T, Hishikawa N, Sato K, Matsuzono K, Tsunoda K, Hatanaka N, Takemoto M, Takemi T, Takamatsu K, Abe K
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Journal Title
J Neurol Sci.
Volume: 373
Pages: 216-222
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Behavioral and affective features of amyotrophic lateral sclerosis patients.2017
Author(s)
Ohta Y, Sato K, Takemoto M, Takahashi Y, Morihara R, Nakano Y, Tsunoda K, Nomura E, Hishikawa N, Yamashita T, Abe K
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Journal Title
J Neurol Sci.
Volume: 381
Pages: 119-125
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aberrant distributions of nuclear pore complex proteins in ALS mice and ALS patients.2017
Author(s)
Shang J, Yamashita T, Nakano Y, Morihara R, Li X, Feng T, Liu X, Huang Y, Fukui Y, Hishikawa N, Ohta Y, Abe K
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Journal Title
Neuroscience.
Volume: 350
Pages: 158-168
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The role of variant chromogranin B as disease modifier in Japanese female amyotrophic lateral sclerosis.2017
Author(s)
Ohta Y, Soucy G, Phaneuf D, Audet JN, Gros-Louis F, Yamashita T, Sato K, Takemoto M, Hishikawa N, Julien JP, Abe K
Organizer
XXIII World Congress of Neurology
Int'l Joint Research
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