2017 Fiscal Year Annual Research Report
Research on the molecular mechanism of intracranial calcification and novel therapies
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17H04198
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
保住 功 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (20242430)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 祐一 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (00392366)
栗田 尚佳 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (00746315)
大沢 匡毅 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10344029)
田中 真生 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (30774252)
位田 雅俊 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (70512424)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 脳内石灰化 / 特発性基底核石灰化症（IBGC） / 原発性家族性脳石灰化症（PFBC） / リン酸 (Pi) / リン酸トランスポーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳内の石灰化には髄液中のリン酸(Pi)濃度が重要であることを証明した。本年度、我々は特発性基底核石灰化症 (Idiopathic basal ganglia calcification; IBGC))の髄液のPi濃度が高値であることを論文として発表した（J. Neurl Sci, 2018）。また、脳内石灰化をきたしている症例（ミトコンドリア脳筋症、さらには筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、正常圧水頭症、アルツハイマー病など）でも髄液中のPi濃度が高い傾向も見出している。IBGCは大脳基底核、小脳歯状核など脳内の様々な部位に異所性の石灰化を伴う、原因不明の疾患であり、まだ治療薬は見つかっていない。原因遺伝子として、PiトランスポーターであるPiT-2をcodeするSLC20A2、血小板由来成長因子(Platelet-Derived Growth Factor; PDGF）とその受容体PDGFRB、Pi排出トランスポーターであるXPR-をcodeする遺伝子変異が報告されている。我々のこれまでの研究から、その病態の基盤には主に脳内の神経細胞におけるPiホメオスターシス破綻、細胞内へのPiの取り込みの傷害、また血管内皮細胞におけるPDGF-BBの産生低下に起因する血液脳関門の破綻があることを推定している。また、PiトランスポーターであるPiT-2の障害よって引き起こされる細胞内の低Pi状態、それに引き続く神経細胞死に対して、我々は5-アミノレブリン酸 (5-ALA)が神経細胞の保護効果があることを報告した（Sci. Rep, 2017）。以上のように、IBGCの病態解明から脳内に見られる脳内石灰化の一般的な機序の一端を明らかにしてきた。また、Piホメオスターシス破綻によって生じる神経細胞の傷害を改善できる一薬剤が報告できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度では、IBGCの髄液のPi濃度が高値であることを論文として報告したが、脳内石灰化をきたしている症例（ミトコンドリア脳筋症、さらにはALS、正常圧水頭症、アルツハイマー病など）の髄液中のPi濃度が高い傾向にあることを見出した。脳内石灰化における髄液Pi値、さらには、細胞間質液、髄液の流れ、細胞内外のPiの役割、その詳細な調節機構について明らかにしてゆく。また脳内石灰化に関する他の髄液あるいは血中の活性化ビタミンD3などのPi代謝に関与する要因、石灰化のバイオマーカーについての検索を行う。また、IBGCの原因遺伝子として、PDGFのレセプターのsubunit βをcodeする遺伝子PDGFRBの変異、PDGF受容体の重要なligandの一つであるPDGF-Bをcodeする遺伝子PDGFBの変異についても報告された。PDGF-BBは神経細胞、血管内皮細胞で産生され、PDGFRβは周皮細胞にその発現が見られている。PDGFBB-PDGFRβ系は脳血管関門（BBB）の形成に重要であり、この系を活性化させることが重要と考えられ、その薬剤の検索を行っていく。IBGCを軸に、一般の脳内石灰化の機序、またそれを抑制する薬剤を見出していく。IBGCの原因遺伝子のトランスジェニックマウスを作製し、脳内石灰化のモデルマウスを作る。In vivoでの治療効果の判定を行う。この治療薬は血管中膜平滑筋に石灰化をきたすメルケベルク型の動脈硬化症の治療薬開発へつながる。
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| Strategy for Future Research Activity |
IBGCを始めとする脳内石灰化症における一般的な脳内の石灰化の発症機序を明らかにすることが目標である。脳内石灰化には、髄液中のPi濃度のほか、活性化ビタミンD3である1,25-(OH)2ビタミンD3、細胞内のビタミンD作用をよく反映している25-(OH)ビタミンD3の関与も重要と考え、臨床的な検索を進める。IBGCのみならず、幅広い疾患における脳内石灰症の共通したメカニズムを明らかにする。また、脳内石灰化症の根本的な治療法はまだ見つかっていない。IBGCに関する遺伝子変異を認めた患者の疾患特異的iPS細胞の活用し、細胞内Pi濃度の測定を行う。また、CRISPR-CAS9といったゲノム編集技術を用い、遺伝子修復、Pi輸送能の改善を検討する。また、細胞内へのPiの取り込み、PDGFBB-PDGFRβ系の活性化を軸に創薬開発を進める。作製した脳内石灰化モデルマウスを用いて、in vivoでの作用機序の解明と治療薬開発を行う。本研究のターゲットは、脳内の石灰化に対する一般的な病態を解明し、広くメルケベルク型の動脈硬化を含めた治療法を開発し、臨床へ応用することにある。
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Research Products
(4 results)
