2020 Fiscal Year Annual Research Report
Research on the molecular mechanism of intracranial calcification and novel therapies
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17H04198
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
保住 功 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (20242430)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 祐一 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (00392366)
栗田 尚佳 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (00746315)
大沢 匡毅 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10344029)
田中 真生 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (30774252)
位田 雅俊 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (70512424)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 特発性基底核石灰化症 / 無機リン酸 (Pi) / リン酸トランスポーター / 特発性基底核石灰化症（IBGC） / 原発性家族性脳石灰化症（PFBC） |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳内に石灰化をきたす要因には、代謝性、感染性、中毒、外傷などある。特発性基底核石灰化症（IBGC）は原因不明の脳内石灰化をきたす疾患であったが、2012年、リン酸トランスポーターであるPiT-2をcodeする遺伝子SLC20A2に変異が見つかってから、脳内石灰化の機構に関する分子レベルでの解明が大きく開かれた。我々はこれまで行ってきたIBGCの病態を解明する研究を土台にして、本研究ではさらに広く脳内に石灰化をきたす機構を解明し、治療薬に結びつけることを目標とした。慢性腎臓病（CKD）では血液中のリンPiが高値となり、生命予後と相関する。一方、IBGCでは髄液中のPiは高値となり、両者において血管平滑筋細胞は高Pi状態にさらされ、活性酸素種（ROS）が産生される。我々はマウス血管平滑筋細胞P53LMACO1細胞を高Pi条件下で培養、石灰化、その機序、新規レドックスモジュレーターのある低分子化合物12AC3Oの効果を検索した。その結果、高PiはAktシグナル伝達系を介して石灰化を促進させるが、12AC3Oはsuperoxide anion, hydroxyradicalを捕捉して酸化ストレスを軽減し、石灰化を抑制することを見出した。一方で、ROSはオートファジーを誘導する作用も知られており、今後の治療としてそのバランスも重要と考えられる。以上、本年度、最終年として、脳内石灰化における共通の機序を解明し、有力な治療薬候補を見出した。さらに、IBGCでは血小板成長由来因子（PDGF）のsubunit Bとレセプターβの遺伝子変異が見出されている。PDGF-BBはPiT-1の活性化する作用もあり、またPDGFも脳内石灰化における治療戦略として極めて重要な分子と考えられるが、レセプターβのリン酸化に対する光遺伝学的なシステムの開発も行った。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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