2018 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of Pin1 and PAR 14 on the metabolic regulations
| Project/Area Number |
17H04200
|
|---|
| Research Institution | Hiroshima University |
|---|
Principal Investigator |
浅野 知一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70242063)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中津 祐介 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (20452584)
山本屋 武 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 助教 (50760013)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 糖尿病 / 肥満 / 基礎代謝 / Pin1 / メタボリックシンドローム / ＰＲＤＭ１６ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病、高血圧、高脂血症を合併するメタボリックシンドロームの病態形成には過栄養状態と炎症が中心的な役割を果たしている。我々は、代表的なプロリン異性化酵素Pin1が、過栄養状態のマウスの肝臓、筋肉、脂肪組織で顕著（5-10倍程度）に増加することを見出した。また、腎ではメサンギウム細胞においてPin1の発現が上昇していること見出した。
白色脂肪細胞に関しては、Pin1が分化に重要であることを既に報告しているが、今回、ベージュ脂肪細胞や褐色脂肪細胞においてPRDM16と結合することでPRDM16の分解を誘導することで、UCP1の発現量を低下させることを報告した。さらに、Pin1が、中性脂肪分解酵素のHSLとATGL及び、脂肪合成に関わるACC1とFASNに結合することを見出した。この中で、HSLに関しては、Pin1が結合することで、脂肪滴への移動が抑制されることや、HSLの蛋白安定性が極度に低下する結果を得ている。実際、Pin1遺伝子を脂肪細胞で特異的に欠損させたマウス（Pin1 KOマウス）は、通常食では体重に差を生じないが、高栄養の食事を与えても肥満や脂肪肝を発症しないことが確認された。また、Pin1 KOマウスは、４℃の低温下に２４時間おいても、体温が低下しにくいことが判明した。
本研究の成果により、過栄養に伴って過剰に発現するPin1の機能を阻害し、基礎代謝の増加を導くことによって、肥満や糖尿病等の生活習慣病の改善に応用できる可能性が示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
各種の細胞特異的Pin1欠損マウスが作成され、順調に成育してきている。これに伴って、脂肪細胞、肝臓、筋肉などにおける役割の解析が加速されており、今後も順調に進行すると考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後の応用研究の一つとして、過剰なPin1を化合物によって阻害する方法で、脂肪肝やNASH（悪性度の高い脂肪肝）、肥満の治療に役立てたいと考えている。そこで、Pin1に特異的な阻害化合物の開発を、東京大学創薬機構及び東京薬科大学と共同で開発を進めており、現在は開発した新規化合物３件について海外特許として出願している。これらの新規化合物を用いて、NASHや肥満の治療方法の確立が期待できる状況である。
|
-
[Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation.2019
Author(s)
Ueda K, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Ono H, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Takahashi SI, Matsubara A, Asano T.
-
Journal Title
Oncotarget
Volume: 10
Pages: 1637-1648
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16.2019
Author(s)
Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
-
Journal Title
Cell Rep
Volume: 26
Pages: 3221-3230
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model.2018
Author(s)
Inoue MK, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ueda K, Inoue Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Morii K, Sasaki K, Masaki T, Suzuki Y, Asano T, Kushiyama A.
-
Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 19
Pages: E3967
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents.2018
Author(s)
Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
-
Journal Title
Curr Med Chem
Volume: 10
Pages: 2174
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line.2018
Author(s)
Furuta H, Yoshihara H, Fukushima T, Yoneyama Y, Ito A, Worrall C, Girnita A, Girnita L, Yoshida M, Asano T, Komada M, Kataoka N, Chida K, Hakuno F, Takahashi SI.
-
Journal Title
Oncotarget
Volume: 9
Pages: 33871-33883
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
