Comprehensive genome analysis for hematopoietic cells of atomic bomb survivors

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04209
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 宮崎 泰司 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (40304943)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 放射線 / ゲノム / 染色体 / 骨髄異形成症候群

Outline of Annual Research Achievements

昨年度に実施した原爆被爆者に発生した骨髄異形成症候群（MDS）の染色体異常を詳細に解析した結果より、近距離被爆者においては自然発症MDSで多く見られる染色体の欠損や数の異常ではなく、転座や逆位という構造異常が有意に増加しており、特に染色体3番、8番、11番の構造異常が有意差をもって増えていることを示した。今年度はそれを基盤として、これまでに収集された原爆被爆者MDSの試料を用いて、次世代シーケンサによる詳細なゲノム解析を開始した。
近距離被爆者18名と遠距離被爆者17名について解析可能な試料を収集できた。得られた試料から抽出できたゲノムDNAの量と質、および対象となる検体の有無に応じて解析を行った。近距離被爆者例においてはこれまでの検討で放射線量として5mGy以上の被ばくを受けており、遠距離被爆者例ではそれ未満と考えられた。これらに対して全エクソンシーケンスを16例、全ゲノムシーケンスを3例、ターゲットシーケンスを19例に実施した。その結果、原爆被爆者MDSでは症例当たり5-15個のミスセンス変異とナンセンス変異が同定され、平均は症例当たり9.2個であった。これはこれまでに報告されている自然発症MDS例と比較して増加しているとはいえない結果である。また、変異を有する遺伝子をみると、これまでにMDS発症に係わるとされる、いわゆるドライバー変異として報告されているものがほとんどを占めており、原爆被爆者MDSに特異的と考えられる遺伝子変異は同定されなかった。一方で、自然発症MDSでは最も高頻度に変異が同定される一部の遺伝子においては近距離被爆者例では変異の割合が有意に少なかった。
これまでの解析により、原爆被爆者MDSに特異的な遺伝子変異は見られないものの、遺伝子変異フロファイルには特徴がある可能性が示された

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

原爆被爆者に発生した骨髄異形成症候群の症例検体を用いた次世代シーケンサーによる解析が進んでおり、全エクソンシーケンス、全ゲノムシーケンス、ターゲットシーケンスを実施することができた。解析データも順調に解釈が進み、その確認実験も問題なく進めることができている。これらより、順調に進展していると判断できる。

Strategy for Future Research Activity

原爆被爆者に発生した骨髄異形成症候群症例のゲノム解析を進めて、さらにゲノムコピー数解析を行うとともに、近距離被爆者例における末梢血のゲノム解析を実施する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] スタンフォード大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: スタンフォード大学
• [Int'l Joint Research] University Medical Centre Goettingen(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: University Medical Centre Goettingen
• [Journal Article] Clinical impact of the loss of chromosome 7q on outcomes of patients with myelodysplastic syndromes treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2019)
  • Author(s): Itonaga H, Ishiyama K, Aoki K, Aoki J, Ishikawa T, Ohashi K, Fukuda T, Ozawa Y, Ota S, Uchida N, Eto T, Iwato K, Ohno Y, Takanashi M, Ichinohe T, Atsuta Y, Miyazaki Y
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant Volume: 54 Pages: 1471-1481
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0469-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chronic myeloid leukemia: Two mysteries (2019)
  • Author(s): Radivoyevitch Tomas、Jorgensen Trine N.、Lindner Daniel J.、Maciejewski Jaroslaw P.、Miyazaki Yasushi、Gale Robert Peter
  • Journal Title: Leukemia Research Volume: 79 Pages: 3～5
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2019.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prognostic Impact of Donor Source on Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Outcomes in Adults with Chronic Myelomonocytic Leukemia: A Nationwide Retrospective Analysis in Japan (2018)
  • Author(s): Itonaga Hidehiro、Aoki Kazunari、Aoki Jun、Ishikawa Takayuki、Ishiyama Ken、Uchida Naoyuki、Sakura Toru、Ohashi Kazuteru、Kurokawa Mineo、Ozawa Yukiyasu、Matsuoka Ken-ichi、Nakamura Yukinori、Kimura Fumihiko、Iwato Koji、Nawa Yuichiro、Hirokawa Makoto、Kato Koji、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Miyazaki Yasushi
  • Journal Title: Biology of Blood and Marrow Transplantation Volume: 24 Pages: 840～848
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.11.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clonal dynamics in a case of acute monoblastic leukemia that later developed myeloproliferative neoplasm (2018)
  • Author(s): Sato Shinya、Itonaga Hidehiro、Taguchi Masataka、Sawayama Yasushi、Imanishi Daisuke、Tsushima Hideki、Hata Tomoko、Moriuchi Yukiyoshi、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Yoshiura Koh-ichiro、Miyazaki Yasushi
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 108 Pages: 213～217
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2419-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Final analysis of the JALSG Ph+ALL202 study: tyrosine kinase inhibitor-combined chemotherapy for Ph+ALL (2018)
  • Author(s): Hatta Yoshihiro、Mizuta Shuichi、Matsuo Keitaro、Ohtake Shigeki、Iwanaga Masako、Sugiura Isamu、Doki Noriko、Kanamori Heiwa、Ueda Yasunori、Yoshida Chikamasa、Dobashi Nobuaki、Maeda Tomoya、Yujiri Toshiaki、Monma Fumihiko、Ito Yoshikazu、Hayakawa Fumihiko、Takeuchi Jin、Kiyoi Hitoshi、Miyazaki Yasushi、Naoe Tomoki
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 97 Pages: 1535～1545
  • DOI: doi: 10.1007/s00277-018-3323-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differing clinical features between Japanese and Caucasian patients with myelodysplastic syndromes: Analysis from the International Working Group for Prognosis of MDS (2018)
  • Author(s): Miyazaki Y, Tuechler H, Sanz G, Schanz J, Garcia-Manero G, Bennett JM, Bowen D, Fenaux P, Dreyfus F, Kantarjian H, Kuendgen A, Malcovati L, Cazzola M, Cermak J, Fonatsch C
  • Journal Title: Leukemia Research Volume: 73 Pages: 51～57
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2018.08.022
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Recurrent CCND3 mutations in MLL-rearranged acute myeloid leukemia (2018)
  • Author(s): Matsuo H, Yoshida K, Fukumura K, Nakatani K, Noguchi Y, Takasaki S, Noura M, Shiozawa Y, Tanaka H, Okada A, Nannya Y, Yamato G, Itonaga H, Miyazaki Y
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 2 Pages: 2879～2889
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018019398
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of BCR-ABL1-negative atypical chronic myeloid leukemia and chronic neutrophil leukemia: A retrospective nationwide study in Japan (2018)
  • Author(s): Itonaga Hidehiro、Ota Shuichi、Ikeda Takashi、Taji Hirohumi、Amano Itsuto、Hasegawa Yuichi、Ichinohe Tatsuo、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Tanizawa Akihiko、Kondo Takeshi、Miyazaki Yasushi
  • Journal Title: Leukemia Research Volume: 75 Pages: 50～57
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2018.11.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcriptional landscape of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia based on an international study of 1,223 cases (2018)
  • Author(s): Li JF, Dai YT, Shen SH, Cui BW, Bai L, Liu YF, Qian MX, Kubota Y, Kiyoi H, Matsumura I, Miyazaki Y, Olsson L, Tan AM, Ariffin H, Chen J, Takita J, Yasuda T, Mano H, Johansson B, Yang JJ, Yeoh AE, Hayakawa F, Chen Z, Pui CH
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115 Pages: E11711～E11720
  • DOI: 10.1073/pnas.1814397115
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical significance of ASXL2 and ZBTB7A mutations and C-terminally truncated RUNX1-RUNX1T1 expression in AML patients with t(8;21) enrolled in the JALSG AML201 study (2018)
  • Author(s): Kawashima N, Akashi A, Nagata Y, Kihara R, Ishikawa Y, Asou N, Ohtake S, Miyawaki S, Sakura T, Naoe T, Matsumura I, Miyazaki Y, Ogawa S, Kiyoi H
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 98 Pages: 83～91
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3492-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tamibarotene maintenance improved relapse-free survival of acute promyelocytic leukemia: a final result of prospective, randomized, JALSG-APL204 study (2018)
  • Author(s): Takeshita A, Asou N, Atsuta Y, Sakura T, Ueda Y, Sawa M, Dobashi N, Furumaki H, Obata Y, Fujita H, Yanada M, Maeda Y, Usui N, Kobayashi Y, Kiyoi H, Ohtake S, Matsumura I, Naoe T, Miyazaki Y
  • Journal Title: Leukemia Volume: 33 Pages: 358～370
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0233-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exome analysis of treatment-related AML after APL suggests secondary evolution (2018)
  • Author(s): Wang Tianjiao、Jacoby Meagan A.、Duncavage Eric J.、Miller Christopher A.、Heath Sharon、Rahme Ramy、Fenaux Pierre、Ades Lionel、Renneville Aline、Cassinat Bruno、Takeshita Akihiro、Asou Norio、Miyazaki Yasushi、Kiyoi Hitoshi、Ravandi Farhad、Westervelt Peter、Wartman Lukas D.、Welch John S.
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bjh.15681
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic Analysis of Myelodysplastic Syndromes Among Nagasaki Atomic Bomb Survivors. (2018)
  • Author(s): Taguchi M, Mishima H, Shiozawa Y, Sato S, Horai M, Matsuo M, Itonaga H, Kato T, Taniguchi H, Imanishi D, Imaizumi Y, Hata T, Takenaka M, Makishima H, Nannya Y, Moriuchi Y, Ogawa S, Yoshiura KI, Miyazaki Y
  • Organizer: 第60回アメリカ血液学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Environmental Exposures and Myeloid Malignancies (2018)
  • Author(s): Yasushi Miyazaki
  • Organizer: 第60回アメリカ血液学会
  • Int'l Joint Research / Invited