2019 Fiscal Year Annual Research Report
新規炎症分子LRGによるTGFβシグナル調整機構の解明とリウマチ疾患の治療法開発
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17H04215
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
仲 哲治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (30303936)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤本 穣 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (00379190)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | リウマチ学 / 免疫学 / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
コラーゲン誘導性関節炎（CIA）モデルに続いてコラーゲン抗体誘導性関節炎（CAIA）モデルを使ってLRG欠損マウスの関節炎発現を調べたところ、症状軽減を認めた。CAIA誘導で使用するLPSをLRG欠損マウスに単独投与したところ、複数のサイトカイン産生に低下がみられた。また、TGF-βシグナルを阻害するSB431542を前投与して実験を行うと、欠損マウスの一部の表現型が認められなくなった。つまり、LPSシグナルに対するLRGの作用は、既報と同様にTGF-βシグナルの修飾を通じて発揮される可能性が高い。しかし、SB431542がTGF-βシグナル以外に作用した可能性は否定できない。TLR等の自然免疫系受容体のリガンド結合部位（ロイシンリッチリピート）は、LRGの構造的特徴と共通であり、LPS等のTLRリガンドはLRGとも相互作用するかもしれない。TLRシグナルに対するLRGの作用機序についてはさらに追求すべき課題と考える。
マウスモデルの検討から、LRGの機能阻害抗体がリウマチ疾患治療薬として有望であることを明らかに出来た。ただ、LRGは血中で高濃度に存在し、抗体には高い中和活性が求められる。スクリーニング系として、本年度ではTGF-βシグナルを簡便・定量的にモニターできる細胞（HEK-Blue）を使用し、いくつかのクローンである程度の作用を認めたが、治療薬開発には他の戦略の考慮が必要かもしれない。LRGは複雑な糖鎖を有し、糖鎖構造が標的分子との結合力や生理活性を左右する可能性がある。そこでLRG、TGF-β、およびTGF-β受容体分子（ALK5, TGF-βRII, Endoglin）のリコンビナント蛋白を使用し、TGF-β受容体複合体とLRGの結合を調べる系を立てた。どのようなLRGが強い結合活性をもつのか、さらに現在のクローンが結合阻害能をもつのか検討したい。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(3 results)
