2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the mechanism by which lipid-recognizing paired immnue receptors regulate inflammation
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17H04217
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
北浦 次郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (30282651)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ペア型免疫受容体 / 脂質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LMIR4とLMIR6の細胞外領域を利用した結合アッセイ系とレポーターアッセイ系を確立した。セラミド・スフィンゴミエリン及び類似脂質を固相化したプレート上でスクリーニングをした結果、マウス及びヒトLMIR6のリガンド候補分子としてスフィンゴミエリンが同定された。マウスあるいはヒトのLMIR6を強発現させた骨髄由来マスト細胞（BMMC)を固相化したスフィンゴミエリンで刺激するとサイトカインを産生することが示された。他方、同様の刺激によりLMIR6を発現するLy-6C陰性のマウス単球はサイトカインを産生しなかったが、LMIR6を発現するヒトの単球はサイトカインを産生した。スフィンゴミエリンは少なくともヒトLMIR6のリガンドとして作用することが明らかになった。また、SMに特異的に結合するLysenin（ミミズの毒素タンパク質）のN末欠損型（毒性喪失型）とヒトIgG1のFc領域の融合タンパク質（Lysenin-del-Fc）を作製し、Lysenin-del-Fcがスフィンゴミエリンに結合することを示した。LMIR7の細胞外領域を利用した結合アッセイとレポーターアッセイで固相化したスフィンゴミエリンがLMIR7のリガンド候補であることを確認し、スフィンゴミエリンとLMIR7の結合はLysenin-del-Fcにより阻害されることを示した。他方、LMIR3のリガンドであるセラミドはLMIR7のリガンドとして作用しないことを確認した。さらに、固相化したスフィンゴミエリンは野生型BMMCの脱顆粒率（IgEと抗原による）を上昇させたが、この作用はLMIR７欠損BMMCでは認められなかった。つまり、スフィンゴミエリンはLMIR7のリガンドとして作用することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
活性化型受容体LMIR6のリガンドとしてスフィンゴミエリンを明らかにし、論文発表を行うことができた。また、スフィンゴミエリンが活性化型受容体LMIR7のリガンドとして作用することをマスト細胞を利用して明らかにすることができた。これらは本研究における大きな成果であり、研究はおおむね順調に進展していると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
結合アッセイとレポーターアッセイを利用して、LMIR3、LMIR4、LMIR6、LMIR7のリガンドレパートリーの全貌を明らかにする予定である。また、各種ノックアウトマウスの解析によって、LMIRが脂質リガンドを認識してアレルギー・炎症を制御するメカニズムを解明する予定である。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] High expression of ABCG2 induced by EZH2 disruption plays pivotal roles in MDS pathogenesis.2018
Author(s)
Kawabata KC, Hayashi Y, Inoue D, Meguro H, Sakurai H, Fukuyama T, Tanaka Y, Asada S, Fukushima T, Nagase R, Takeda R, Harada Y, Kitaura J, Goyama S, Harada H, Aburatani H, Kitamura T
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Journal Title
Leukemia
Volume: 32
Pages: 419-428
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Role of the ceramide-CD300f interaction in gram-negative bacterial skin infections.2018
Author(s)
Maehara A, Kaitani A, Izawa K, Shiba E, Nagamine M, Takamori A, Isobe M, Uchida S, Uchida K, Ando T, Keiko M, Nakano N, Voehringer D, Roers A, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
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Journal Title
J Invest Dermatol
Volume: 138
Pages: 1221-1224
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The CD300e molecule in mice is an immune-activating receptor.2018
Author(s)
Isobe M, Izawa K, Sugiuchi M, Sakanishi T, Kaitani A, Takamori A, Maehara A, Matsukawa T, Takahashi M, Yamanishi Y, Oki T, Uchida S, Uchida K, Ando T, Maeda K, Nakano N, Yagita H, Takai T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 293
Pages: 3793-3805
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Disrupting ceramide-CD300f interaction prevents septic peritonitis by stimulating neutrophil recruitment.2017
Author(s)
Izawa K, Maehara A, Isobe M, Yasuda Y, Urai M, Hoshino Y, Ueno K, Matsukawa T, Takahashi M, Kaitani A, Shiba E, Takamori A, Uchida S, Uchida K, Maeda K, Nakano N, Yamanishi Y, Oki T, Voehringer D, Roers A, Nakae S, Ishikawa J, Kinjo Y, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 4298
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Mast cell- and IgE-dependent anaphylaxis is regulated by paired receptors LMIR3 and LMIR72017
Author(s)
Kumi Izawa, Akie Maehara, Ayako Kaitani, Ayako Takamori, Shino Uchida, Masamichi Isobe, Tomoaki Ando, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Toshio Kitamura, Jiro Kitaura
Organizer
第46回日本免疫学会学術集会
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