2019 Fiscal Year Annual Research Report
ハロゲン結合を介した野生及び多剤耐性HIV-1株を強力に阻害する抗HIV剤の開発
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17H04222
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
満屋 裕明 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究所長 (20136724)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | HIV-1 / 阻害剤開発 / ハロゲン結合 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、化合物のフッ素修飾による薬物動態の改善が報告されている。化合物のフッ素化は、(1) 代謝による薬剤の不活性化を遅延させ服薬回数を減らす、(2) 化合物の脂溶性を向上、細胞膜透過性を増大させ、良好な経口吸収率が得られる傾向があるといった利点の他に (3) フッ素が標的タンパク質とのハロゲン結合形成による結合力・親和性の向上が示唆されている。本研究では、フッ素を含むハロゲン元素の導入をした化合物群を設計・合成し、HIV野生株(HIVWT) 及び多剤耐性株 (HIVMDRs) を強力に阻害し、良好な薬物動態を示す新規HIVプロテアーゼ阻害剤 (PIs) の開発を目的とした。令和元年度は、P1-bisFBzに適したP2及びP2’領域の構造を検討した。Pheのmeta位に2つのフッ素元素を修飾した部分構造 (P1-bis-fluoro-benzene; P1-bisFBz)を持ち、P2 及び P2’ に異なる構造を持つ種々の化合物を合成、抗ウイルス活性を測定した。結果、P2用域にcrown-THF (crnTHF) 構造、P2’ 領域にcyclopropyl-amino-benzothiazole (Cp-Abt) 構造を持つ化合物がHIVWT及びHIVMDRsに対して最も高い活性を示した。また、P1-bisFBzを持ち、P2領域にbis-THF, Tp-THFおよびcrnTHFを有する化合物の脳移行性を検討し、これらの化合物が良好な脳移行性を発揮する事を示した。更に、P2領域にaminoalkyl-Tp-THF構造を持つ化合物群のCYP耐性を検討、P1-bisFBzを持つGRL-037がDRVより高いCYP耐性を持つ事を見出した。本研究成果は、HIV感染患者の高齢化によるHIV関連神経認知障害 (HAND) 増加や、一回の服用で長期間薬効を維持する新規PIsの発展に資する。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Novel protease inhibitors containing C-5-modified bis-THF and aminobenzothiazole as P2 and P2' ligands that exert potent antiviral activity against highly multidrug-resistant HIV-1 with high genetic barrier against the emergence of drug resistance.2019
Author(s)
Takamatsu Y, Aoki M, Bulut H, Das D, Amano M, Sheri VR, Kovari LC, Hayashi H, Delino NS, Ghosh AK, Mitsuya H.
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Journal Title
Antimicrob Agents Chemother.
Volume: 63
Pages: e00372-19
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Potent HIV-1 Protease Inhibitors Containing Carboxylic and Boronic Acids: Effect on Enzyme Inhibition and Antiviral Activity and Protein-Ligand X-ray Structural Studies.2019
Author(s)
Ghosh AK, Xia Z, Kovela S, Robinson WL, Johnson ME, Kneller DW, Wang YF, Aoki M, Takamatsu Y, Weber IT, Mitsuya H.
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Journal Title
Chem Med Chem.
Volume: 14
Pages: 1863-1872
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Potent HIV-1 protease inhibitors incorporating squaramide-derived P2 ligands: Design, synthesis, and biological evaluation.2019
Author(s)
Ghosh AK, Williams JN, Kovela S, Takayama J, Simpson HM, Walters DE, Hattori SI, Aoki M, Mitsuya H.
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Journal Title
Bioorg Med Chem Lett.
Volume: 29
Pages: 2565-2570
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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