2017 Fiscal Year Annual Research Report
マルチオミックス情報を基盤とした難治性小児がんに対する新規克服法の開発
Project/Area Number |
17H04224
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
滝田 順子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00359621)
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Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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Keywords | T細胞性急性リンパ性白血病 / SPI1関連融合遺伝子 / 神経芽腫 / DNAメチル化 |
Outline of Annual Research Achievements |
小児T細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)の中でも再発、非寛解例は依然として予後不良であり有効な治療法は確立されていない。そこで、本年度は次世代シーケンサーによる統合的ゲノム・エピゲノム解析により、小児T-ALLにおける新規SPI1関連融合遺伝子を約4%の症例に見出した。この融合遺伝子を有する例は特有の発現プロファイルとDNAメチル化プロファイルを有する他のT-ALLとは異なる新たなサブタイプであることが判明した。またSPI1関連融合遺伝子陽性例は陰性例と比べて、極めて予後不良であったことから、SPI1関連融合遺伝子は新たな予後不良バイオマーカーとなりうることが示された。小児T-ALLにおける予後不良バイオマーカーは、これまで同定されていなかったことから臨床的に意義が高い発見と言える。診断時にこの融合遺伝子を同定し、治療を強化することは、小児T-ALL全体の治療成績の向上につながるものと期待される。また、小児の難治性固形腫瘍の代表である神経芽腫における治療標的を同定するために高リスク神経芽腫93例の公開データをもとにDNAメチル化解析、トランスクリプトーム解析および網羅的ゲノムコピー数解析を行った。その結果、高リスク神経芽腫はメチル化プロファイルによって、5群に分類されることが判明し、そのメチル化サブグループは遺伝子異常、ゲノムコピー数異常および臨床情報に強く関連することが明らかとなった。このメチル化プロファイルの群分けによって、11q LOHを有する群の中で極めて予後不良である1群を抽出することができた。この群では、代謝関連遺伝子、Caチャネル関連遺伝子の高発現が特徴てきであり、これらの分子はウルトラハイリスク群の治療標的となりうることが見いだされた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
次世代シーケンサーによるトランスクリプトーム解析、ターゲットキャプチャーシーケンス、網羅的ゲノムコピー数解析により、小児T細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)における新規融合遺伝子であるSPI1関連融合遺伝子を約4%の例に見出した。SPI1関連融合遺伝子陽性例は陰性例と比べて、極めて予後不良であったことから、SPI1関連融合遺伝子は新たな予後不良バイオマーカーとなりうることが示された。小児T-ALLにおける予後不良バイオマーカーは、これまで同定されていなかったことから臨床的に意義が高い発見と言える。診断時にこの融合遺伝子を同定し、治療を強化することは、小児T-ALL全体の治療成績の向上につながるものと期待される。また、小児の難治性固形腫瘍の代表である神経芽腫において、公開データを用いたDNAメチル化解析、トランスクリプトーム解析によりDNAメチル化プロファイルと11q LOHに特徴づけられるウルトラハイリスク症例の一群を抽出した。このウルトラ入るすく群は自施設コホート30例の検討においても再現性が確認された。さらにこの群における治療標的である代謝関連遺伝子、Caチャネル関連遺伝子を同定し、現在細胞株を用いた機能解析を進めている。
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Strategy for Future Research Activity |
腫瘍細胞では、増殖のアドバンテージを獲得するために、アミノ酸代謝、糖代謝経路の異常が生じていることが明らかとなり、成人がんの領域では、異常な代謝経路が新たな治療標的として注目を浴びている。しかし、小児腫瘍では、代謝異常の機序は十分に解明されていない。そこで、小児・AYA世代の固形腫瘍において、腫瘍特有の異常な代謝経路が生じているのか否か、メタボローム解析を行い、検討する。初期段階では、細胞株を使った検討を行い、その後、臨床検体での検証を行う。解析予定検体としては、神経芽腫20株、肝芽腫5株とする。得られた結果に関しては、臨床検体を用いて、検証を行う。また、候補標的遺伝子の特性を評価するために、CRISPR- Cas技術を用いたゲノム編集により、変異遺伝子を有する細胞株もしくは当該遺伝子が野生型である株を用いて、プロファイリングを行う。さらに候補標的分子については、マウスの正常線維芽細胞株にレトロウィルスを用いて遺伝子導入し、コロニーアッセイ、ヌードマウスを用いたトランスフォーミングアッセイなどによりin vitro/in vivoにおける細胞増殖への影響、造腫瘍性について検討する。腫瘍細胞で発現が上昇している蛋白に対しては、抑制する物質を、発現が低下している蛋白に対しては活性化させる物質の同定を試みる。分子標的化合物のスクリーニングには、ハイスループットスクリーニング(CanBas社)を用いる。
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[Journal Article] Regional evaluation of childhood acute lymphoblastic leukemia genetic susceptibility loci among Japanese.2018
Author(s)
Urayama KY, Takagi M, Kawaguchi T, Matsuo K, Tanaka Y, Ayukawa Y, Arakawa Y, Hasegawa D, Yuza Y, Kaneko T, Noguchi Y, Taneyama Y, Ota S, Inukai T, Yanagimachi M, Keino D, Koike K, Toyama D, Nakazawa Y, Kurosawa H, Nakamura K, Moriwaki K, Goto H, Sekinaka Y, Morita D, Kato M, Takita J et al.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 8
Pages: 789
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification of the genetic and clinical characteristics of neuroblastomas using genome-wide analysis.2017
Author(s)
Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J.
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 8
Pages: 107513-107529
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A Cryptic NUP214-ABL1 Fusion in B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia.2017
Author(s)
Tsujimoto SI, Nakano Y, Osumi T, Okada K, Ouchi-Uchiyama M, Kataoka K, Fujii Y, Ohki K, Seki M, Tamagawa N, Takita J, Ogawa S, Kiyokawa N, Hara J, Kato M.
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Journal Title
J Pediatr Hematol Oncol.
Volume: -
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Loss of DNA Damage Response in Neuroblastoma and Utility of a PARP Inhibitor.2017
Author(s)
Takagi M, Yoshida M, Nemoto Y, Tamaichi H, Tsuchida R, Seki M, Uryu K, Nishii R, Miyamoto S, Saito M, Hanada R, Kaneko H, Miyano S, Kataoka K, Yoshida K, Ohira M, Hayashi Y, Nakagawara A, Ogawa S, Mizutani S, Takita J.
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Journal Title
J Natl Cancer Inst.
Volume: 109
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Constitutional abnormalities of IDH1 combined with secondary mutations predispose a patient with Maffucci syndrome to acute lymphoblastic leukemia.2017
Author(s)
Hirabayashi S, Seki M, Hasegawa D, Kato M, Hyakuna N, Shuo T, Kimura S, Yoshida K, Kataoka K, Fujii Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Kiyokawa N, Miyano S, Ogawa S, Takita J, Manabe A.
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Journal Title
Pediatr Blood Cancer.
Volume: 64(12)
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Blastic transformation of juvenile myelomonocytic leukemia caused by the copy number gain of oncogenic KRAS.2017
Author(s)
Osumi T, Kato M, Ouchi-Uchiyama M, Tomizawa D, Kataoka K, Fujii Y, Seki M, Takita J, Ogawa S, Uchiyama T, Ohki K, Kiyokawa N.
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Journal Title
Pediatr Blood Cancer. Pediatr Blood Cancer.
Volume: 64(9)
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Partial monosomy of 10p and duplication of another chromosome in two patients.2017
Author(s)
Ohta S, Isojima T, Mizuno Y, Kato M, Mimaki M, Seki M, Sato Y, Ogawa S, Takita J, Kitanaka S, Oka A.
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Journal Title
Pediatr Int.
Volume: 59
Pages: 99-102
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Epigenetic and Transcriptomic Profiling of MLL Rearranged Infant Acute Lymphoblastic Leukemia.2017
Author(s)
Isobe T, Sato A, Yoshida K, Kobayashi C, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Fukuda S, Yamamoto S, Tatsuno K, Tsutsumi S, Kiyokawa N, Aoki Y, Ishihara T, Tomizawa D, Miyamura T, Ishii E, Miyano S, Ogawa S, Aburatani H, Mizutani S, Takita J, Takagi M
Organizer
The 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] The Epigenetic and Genetic Landscapes of Pediatric T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL).2017
Author(s)
Kimura S, Seki M, Kawai T, Yoshida K, Isobe T, Ueno H, Shiozawa Y, Suzuki H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Ohki K, Kato M, Koh K, Hanada R, Kobayashi R, Deguchi T, Hashii Y, Imamura T, Sato A, Kiyokawa N, Manabe A, Horibe K, Ohara A, Sanada M, Kobayashi M, Oka A, Hayashi Y, Miyano S, Hata K, Ogawa S, Takita J
Organizer
The 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] Integrated Genetic/Epigenetic Analysis Revealed High Heterogeneity of Acute Lymphoblastic Leukemia in Down Syndrome.2017
Author(s)
Kubota Y, Uryu K, Ito T, Kawai T, Seki M, Isobe T, Toki T, Yoshida K, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Oka A, Hayashi Y, Ogawa S, Terui K, Sato A, Hata K, Ito E, MD, Takita J
Organizer
The 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] The genetic basis of progression and relapse in CCSK.2017
Author(s)
Yaguchi T, Kimura S, Seki M, Sekiguchi M, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Shiozawa Y, Kataoka K, Fuji Y, Kubota Y, Watanabe K, Hiwatari M, Miyano S, Ogawa S, Takita J
Organizer
第59回小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] Genetic and epigenetic analyses of neuroblastoma utilizing the open dataset.2017
Author(s)
Watanabe K, Kimura S, Seki M, Isobe T, Kawai T, Hiwatari M, Yoshida K, Kataoka K, Sato Y, Fujii Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Oka A, Koh K, Hata K, Miyano S, Ogawa S, Takita J
Organizer
第59回小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] Integrated genetic/epigenetic analysis revealed high heterogeneity of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome.2017
Author(s)
Kubota Y, Uryu K, Kawai T, Ito T, Hanada I, Toki T, Seki M, Isobe T, Yoshida K, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Oka A, Hayashi Y, Ogawa S, Terui K, Sato A, Hata K, Ito E, Takita J
Organizer
第59回小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] Gene expression and methylation profiling of pediatric germ cell tumors.2017
Author(s)
Kubota Y, Seki M, Isobe T, Kawai T, Yoshida M, Shiozawa R, Yoshida K, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Tanaka Y, Miyano S, Oka A, Hayashi Y, Ogawa S, Hata K, Takita J
Organizer
第59回小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] Genetic and epigenetic landscape of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL).2017
Author(s)
Kimura S, Seki M, Kawai T, Kawai T, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Isobe T, Ueno H, Suzuki H, Kataoka K, Tanaka H, Akiyama M, Ohki K, Imamura T, Kiyokawa N, Kobayashi M, Koh K, Hanada R, Manabe A, Ohara A, Sanada M, Hayashi Y, Hata K, Miyano S, Ogawa S, Takita J
Organizer
第79回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Genome-wide analysis of acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome.2017
Author(s)
Kubota Y, Uryu K, Ito T, Hanada I, Toki T, Seki M, Yoshida K, Sato Y, Oka A, Hayashi Y, Ogawa S, Terui K, Sato A, Ito E, Takita J
Organizer
第79回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL); an integrated genetic and epigenetic analysis.2017
Author(s)
Kimura S, Seki M, Kawai T, Yoshida K, Isobe T, Ueno H, Suzuki H, Ohki K, Imamura T, Kiyokawa N, Kobayashi M, Koh K, Manabe A, Ohara A, Sanada M, Oka A, Hayashi Y, Miyano S, Hata K, Ogawa S, Takita J
Organizer
The 49th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP)
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genetic and Epigenetic Analyses of Hepatoblastoma Identify Subgroups with Different Clinical and Biological Features.2017
Author(s)
Sekiguchi M, Seki M, Kawai T, Isobe T, Yoshida K, Yoshida M, Hoshino N, Shiraishi Y, Souzaki R, Watanabe K, Arakawa Y, Koh K, Hayashi Y, Taguchi T, Sanada M, Tanaka Y, Miyano S, Hata K, Ogawa S, Takita J
Organizer
The 49th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP)
Int'l Joint Research
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[Presentation] Pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL); an integrated genetic and epigenetic analysis.2017
Author(s)
Kimura S, Seki M, Kawai T, Yoshida K, Isobe T, Ueno H, Suzuki H, Ohki K, Imamura T, Kiyokawa N, Kobayashi M, Koh K, Manabe A, Ohara A, Sanada M, Oka A, Hayashi Y, Miyano S, Hata K, Ogawa S, Takita J
Organizer
The13th Congress of Asisan Society for Pediatric Research
Int'l Joint Research
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[Presentation] Transcriptomic And Epigenetic Analyses Of Hepatoblastoma Identify Subgroups With Different Clinical And Biological Features2017
Author(s)
Sekiguchi M, Seki M, Kawai T, Isobe T, Yoshida M, Yoshida K, Kataoka K, Sato Y, Fujii Y, Hoshino N, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Souzaki R, Watanabe K, Arakawa Y, Koh K, Hayashi Y, Taguchi T, Sanada M, Tanaka Y, Miyano S, Hata K, Ogawa S, Takita J
Organizer
The13th Congress of Asisan Society for Pediatric Research
Int'l Joint Research
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[Presentation] Integrated Genomic Analysis of Pediatric Germ Cell Tumors2017
Author(s)
Kubota Y, Seki M, Isobe T, Shiozawa R, Yoshida K, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Tanaka Y, Miyano S, Oka A, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J
Organizer
The13th Congress of Asisan Society for Pediatric Research
Int'l Joint Research
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[Presentation] Integrated genetic and epigenetic analysis of neuroblastoma utilizing the open dataset.2017
Author(s)
Watanabe K, Kimura S, Seki M, Isobe T, Kawai T, Hiwatari M, Yoshida K, Kataoka K, Sato Y, Fujii Y, Shiroishi Y, Chiba K, Tanaka Y, Oka A, Koh K, Shin K, Miyano S, Ogawa S, Takita J
Organizer
The13th Congress of Asisan Society for Pediatric Research
Int'l Joint Research
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[Presentation] 小児T 細胞性急性リンパ性白血病のメチル化およびゲノム異常の網羅的解析.2017
Author(s)
木村俊介, 関正史, 吉田健一, 白石友一, 千葉健一, 上野浩生, 鈴木啓道, 小原明, 秦健一郎,宮野悟, 小川誠司, 滝田順子
Organizer
第76回日本癌学会学術総会
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