統合失調症における免疫炎症過程亢進と大脳皮質ニューロンの変化

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04245
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 三辺 義雄 金沢大学, 医学系, 教授 (60181947)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸田 重誠 昭和大学, 医学部, 准教授 (00323006) ; 橋本 隆紀 金沢大学, 医学系, 准教授 (40249959) ; 廣澤 徹 金沢大学, 附属病院, 助教 (80645127)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 死後脳 / マウスモデル

Outline of Annual Research Achievements

免疫担当細胞であるミクログリアの活性化による錐体ニューロンの棘突起の減少を反映する分子Saufen2の発現を、41才から62才までの健常な男性2名、女性2名の背外側前頭前野、後部頭頂野、前帯状回、一次視覚野においてin situ hybridizationにより調べた。その結果、各領域に共通して3層と5層の錐体ニューロンに強い発現が検出された。次に、統合失調症におけるStaufen2の発現変化を、棘突起の減少が報告されていない初期視覚野において評価した。健常対照例と統合失調症例（各20名）から得られた一次および二次視覚野において、Staufen2 mRNAの発現を、real-time PCR法により定量した結果、Staufen2の発現は、一次視覚野で2.8%、二次視覚野で0.6%低下していることが判明したが、統計学的有意性は認められず、Staufen2の発現が統合失調症における棘突起の変化を反映する指標となりえることを示している。
免疫炎症過程がパルブアルブミン陽性ニューロン(PVニューロン)の機能低下を介して認知機能障害に寄与している可能性を検証するための実験系を確立するため、PVニューロン特異的に発現するKcns3カリウムチャネルサブユニットの発現をPVニューロン特異的に低下させたKcns3不活化マウス（各3匹）において、作業記憶を評価した。その結果、作業記憶を保持する時間が3秒の試行では、不正解率はコントロールマウスの12±6.1%に対しKcns3不活化マウス37±28%であった。また、全試行での不正解率は、コントロールで24±2%、Kcns3不活化マウスで36±17%であった。以上より、我々のT迷路課題がPVニューロンの機能低下による認知機能障害を検出する実験系として有用であることが判明した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

免疫炎症系亢進による細胞レベルの変化や、それによる認知機能障害のモデル動物での検出系の確立を行った。また、健常例と統合失調症例の被験者を用いた血液および脳活動の解析についても、従来の脳活動と認知機能を評価する課題に血液の採取および解析を行うことを加えた形で医学研究倫理委員会の承認を得たが、ボランティアが十分に集まらず研究計画が遅れた。

Strategy for Future Research Activity

来年度は、免疫炎症系の亢進により影響を受ける錐体ニューロン棘突起のマーカーとしてStaufen2や関連分子の発現を、同疾患で錐体ニューロンの棘突起の低下が報告されている、前頭前野、後部頭頂野などに拡大し、錐体ニューロン変化と免疫炎症系分子の変化の相関を調べる。統合失調症の被験者について当初は外来通院中の20才から50才の外来通院中で免疫炎症系の亢進が生じうる身体疾患のない患者としていたが、年齢条件を20才から60才に拡大し、入院患者も含めることで被験者の数を獲得することを目指す。