2017 Fiscal Year Annual Research Report
自然免疫機構を標的とした新規放射線性消化管症候群の治療法の開発
| Project/Area Number |
17H04257
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
植松 智 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50379088)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 放射線 / 粘膜障害 / 自然免疫 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
電離放射線は、臓器の感受性に従って様々な機能障害を起こす。放射線事故や癌の放射線治療において高線量の放射線に曝されると、急性期から晩期に渡って多様な障害が引き起こされる。これまでに研究代表者は、マウスにおいて好酸球の遺伝子欠損が放射線誘導性小腸線維症の症状を、またTLR3の遺伝子欠損が放射線誘導性口腔内粘膜炎の症状を顕著に抑えることを見出しており、本研究課題ではその仕組みについて解析を進めている。放射線誘導性小腸線維症に好酸球が寄与する仕組みについて、H29年度に設定した解析により、①放射線照射を受けた小腸では陰窩上皮細胞が慢性的な壊死を起こしてATPを細胞外に漏出すること、②ATPで活性化した陰窩近傍の筋繊維芽細胞がCCL11を産生し、CCR3依存的に好酸球を誘致すること、③活性化した筋線維芽細胞はGM-CSFを産生して好酸球を活性化し、それにより活性化した好酸球はTGF-βを発現して筋線維芽細胞のコラーゲン産生を促すことが分かった。これらの結果に従い、H29年度では放射線誘導性小腸線維症を防ぐ手段としてATP受容体拮抗剤、CCR3中和抗体を試験したところ、いずれも顕著な予防効果を示した。さらに好酸球除去効果を持つIL-5受容体α抗体を新規に樹立したところ、顕著な好酸球除去効果を誘導できることを確認した。この抗体で処理をしたマウスは、放射線誘導性小腸線維症が著しく抑制されることが明らかになった。放射線誘導性小腸線維症の発症機構を明らかにし、さらに好酸球を標的とした新しい治療法の可能性を示すことができた。
放射線誘導性口腔内粘膜炎について、TLR3の阻害剤による口腔内粘膜炎の予防効果についてさらに解析を進めた。
これらに関して国内外の学会ならびに学術誌において研究報告を行った。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、平成２9年度の研究計画として、線維症の解析ではその病態解明をすることを目的としていた。研究代表者はH29年度までに、①放射線照射を受けた小腸では陰窩上皮細胞が慢性的な壊死を起こしてATPを細胞外に漏出すること、②ATPで活性化した陰窩近傍の筋繊維芽細胞がCCL11を産生し、CCR3依存的に好酸球を誘致すること、③活性化した筋線維芽細胞はGM-CSFを産生して好酸球を活性化し、それにより活性化した好酸球はTGF-βを発現して筋線維芽細胞のコラーゲン産生を促すことを明らかにした。解明した病態メカニズムに従い、予防効果が期待される薬剤としてATP受容体拮抗剤、CCR3中和抗体の効果を検討し、いずれも顕著な予防効果を示した。さらに好酸球除去効果をを新規に樹立したところ、顕著な好酸球除去効果を誘導できることを確認した。いずれも腹部照射後にマウスに反復投与によって、放射線誘導性小腸線維症を劇的に抑制することができた。ここまでの研究成果を学術論文にまとめ、science translational medicineに投稿し、採択され本年２月に掲載された。一方で、口腔内粘膜炎の解析では、平成29年度の目標であるTLR3阻害剤の効果の検討について、期待通りに阻害剤が顕著に口腔内粘膜炎を抑えることを明らかにした。また、TLR3が誘導する下流の情報伝達機構についても問題なく準備を進めている。これらの成果を国内外の学会で研究報告するとともに、国内の学術誌に総説を寄稿した。以上のように、おおむね申請時の計画の通りに研究は進展している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
線維症の解析については、病態機構の解明と予防・治療法の提案について論文投稿を終えることができた。研究計画は前倒しで非常に順調に進んだ。そこで、平成30年度は口腔内粘膜炎の解析に集中して解析を進めていく。TLR3中和抗体や新規阻害剤の検索も含めた薬剤効果を広く解析するほか、TLR3が誘導する下流の情報伝達機構についても解析する。また、抗がん剤誘導性の口腔内粘膜炎でもTLR3が有効な予防・治療標的となりうるかも新たに解析する。これらについて成果が得られれば、引き続き国内外の学会、学術誌を通して研究報告を行って行く予定である。
|
-
-
[Journal Article] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes.2018
Author(s)
4.Komine O, Yamashita H, Fujimori-Tonou N, Koike M, Jin S, Moriwaki Y, Endo F, Watanabe S, Uematsu S, Akira S, Uchiyama Y, Takahashi R, Misawa H, Yamanaka K.
-
Journal Title
Cell Death Differ.
Volume: 25(12)
Pages: 2130-2146
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates liver repair after hepatic injury in mice.2018
Author(s)
6.Nishizawa N, Ito Y, Eshima K, Ohkubo H, Kojo K, Inoue T, Raouf J, Jakobsson PJ, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Watanabe M, Majima M.
-
Journal Title
J Hepatol.
Volume: 69(1)
Pages: 110-120.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] A Refined Culture System for Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Intestinal Epithelial Organoids.2018
Author(s)
Takahashi Y, Sato S, Kurashima Y, Yamamoto T, Kurokawa S, Yuki Y, Takemura N, Uematsu S, Lai CY, Otsu M, Matsuno H, Osawa H, Mizushima T, Nishimura J, Hayashi M, Yamaguchi T, Kiyono H.
-
Journal Title
Stem Cell Reports.
Volume: 10(1)
Pages: 314-328
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Eosinophil depletion suppresses radiation-induced small intestinal fibrosis.2018
Author(s)
Takemura N, Kurashima Y, Mori Y, Okada K, Ogino T, Osawa H, Matsuno H, Aayam L, Kaneto S, Park EJ, Sato S, Matsunaga K, Tamura Y, Ouchi Y, Kumagai Y, Kobayashi D, Suzuki Y, Yoshioka Y, Nishimura J, Mori M, Ishii KJ, Rothenberg ME, Kiyono H, Akira S, Uematsu S.
-
Journal Title
Sci Transl Med.
Volume: 21
Pages: 10(429)
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Intestinal microbiota link lymphopenia to murine autoimmunity via PD-1+CXCR5-/dim B-helper T cell induction.2017
Author(s)
Eri T, Kawahata K, Kanzaki T, Imamura M, Michishita K, Akahira L, Bannai E, Yoshikawa N, Kimura Y, Satoh T,Uematsu S, Tanaka H, Yamamoto K.
-
Journal Title
Sci Rep.
Volume: 26;7
Pages: 46037
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Herpes simplex virus-1 evasion of CD8+ T cell accumulation contributes to viral encephalitis.2017
Author(s)
Koyanagi N, Imai T, Shindo K, Sato A, Fujii W, Ichinohe T, Takemura N, Kakuta S, Uematsu S, Kiyono H, Maruzuru Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
-
Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 127(10)
Pages: 3784-3795
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
